药物性肝损害的诊断与治疗

药物性肝损伤的 诊断与治疗,首都医科大学附属北京地坛医院综合科 段雪飞 个人网站 ,大 纲,药物性肝损伤概述药物性肝损伤的诊断标准及评分系统抗结核药物导致的肝损伤药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介,药物性肝损伤的定义,药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指应用治疗剂量的药物时，机体受药物或其代谢产物产生的毒性作用，或发生过敏反应所引起的肝损害。DILI的表现形式： 已知任何类型的急慢性肝疾病， 90 急性肝损伤 310 慢性肝损伤、肝衰竭,肝细胞损伤型：表现为ALT升高超过2倍正常值上限或R5胆汁淤积型：表现为ALP升高超过2倍正常值上限或R2。 混合型：表现为ALT升高超过2倍正常值上限，和ALP升高超过2倍正常值上限，和2R5。 R：ALT峰值/正常上限与ALP峰值/正常上限的比值,急性DILI的临床分型,在全球所有药物不良反应中，药物性肝损害发生率10%-15%，暴发性肝衰竭5%。 美国：老年人黄疸中，20%是由药物引起。暴发性肝衰竭中，25%由于药物所致，特别是扑热息痛过量，病死率达50%以上。 日本：1964年1973年，DILI发生率增加10倍。 法国：药物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝损伤患者年龄超过50岁。,流行病学,1Lewis JH. Drug-induced liver disease.The Medical Clinics of North America,2000,84(5):1275-311.2陈成伟主编.药物与中毒性肝病.第二版,上海科技出版社,2009,4-5.3陈成伟.重视药物性肝病J.现代消化及介入诊疗,2007,12卷(增刊):1-3.,北京某医院药物性肝炎收治情况,姚海,马军伟,李冰,董培玲,丁惠国.药物性肝病与急性乙型肝炎临床对比分析,贵阳医学院学报,2008,33（2）：169-172.,北京某医院,DILI发病率呈逐年上升的趋势,1100种化药存在肝损害的可能性90%的药肝病例报告来自中药/保健品生态环境恶化艾滋病、结核病高发,急性药物性肝损害临床监测的共识意见（草案）,占黄疸住院病人的2%占暴发性肝功能衰竭的10-20%占慢性肝炎的25-65%，多见于老年人,药物,进入肝细胞损伤细胞器（线粒体、微粒体等）,代谢激活（I相反应）,活性中间体,CYP450,遗传因素,细胞坏死环境因素,脂质过氧化,共价结合 蛋白质,膜功能损害,酶功能损害,灭活解毒（II相反应）,谷胱甘肽S转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化水解酶,稳定代谢产物,获得抗原性,基因突变,变态反应,癌变，致畸,从肾脏，皮肤，乳汁排出体外,非免疫机制,免疫机制,细胞坏死凋亡,重症肝炎,半抗原,T淋巴细胞,直接肝损伤,特发性肝损伤,药物引起肝损伤机制,两种药物性肝损伤的特征比较,大 纲,药物性肝损伤概述药物性肝损伤的诊断标准及评分系统抗结核药物导致的肝损伤药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介,药物性肝损伤诊断流程,药物性肝损伤诊断面临的困难,发病时间差异大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准,药物性肝损伤诊断沿革,RUCAM评分系统：20世纪90年代早期，Danan和Benichou等在国际共识会议上提出，不受年龄、性别和种族因素影响，具有较高的可靠性、可重复性以及特异性，被广泛沿用至今，但计算较为繁琐。Maria评分系统：1997年，Maria提出，简单易行，但对长潜伏期、胆汁淤积型、停药后演变为慢性和死亡者嫌不足。2004DDWJapan药物性肝炎诊断评分：2004年美国消化疾病周(Digestive Disease Week，DDW)会议上，由日本肝病学者提出，增加了药物淋巴细胞刺激试验，但目前尚缺乏大样本量的临床数据的证实。急性药物性肝损伤诊治建议(草案)：2007年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组提出。,RUCAM评分系统（一）,RUCAM评分系统（二）,RUCAM评分系统（三）,结果判定： 0或8分：高度可能(high probable),Maria and Victorino 评分标准（一）,Maria and Victorino 评分标准（二）,Maria and Victorino 评分标准（三）,*：停药后仍在体内存在较长时间的药物如胺碘酮除外；：正常降低至正常值上限(ULN)的两倍以下(50(高度提示)，或30 d内下降50%(提示)；胆什淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降50。 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。 再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上诊断标准的+ +，或前3项中有2项符合，加上第项均可确诊为药物性肝损伤。,急性药物性肝损伤诊治建议(草案),排除标准 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期15 d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤30 d(除慢代谢药物外)。 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d内下降50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降50。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 如果具备第项，且具备第、项中的任何l项，则认为药物与肝损伤无相关性可临床排除药物性肝损伤。,急性药物性肝损伤诊治建议(草案),疑似病例 用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态； 用药与发生肝损伤的时序关系评价：没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 对于疑似病例或再评价病例，建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。,大 纲,药物性肝损伤概述药物性肝损伤的诊断标准及评分系统抗结核药物导致的肝损伤药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介,抗结核药物引起的肝损伤,结核病疫情依然十分严重！抗结核药物可以导致一过性肝损害，也可以表现为肝衰竭抗结核药肝损害是可防、可治的；保肝药种类很多，合理选择很有必要跨学科交流同样具有重要意义,抗结核药的肝损害非常严重,不同国家、不同作者报告的发生率相差很大，低者3%,高者达36%。欧美人种对抗结核药物的耐受程度明显高于亚洲国家/地区；,Refs：1、Yew WW,Leung CC.Antituberculosis drugs and hepatotoxicityJ.Respirology,2006,11(6):699-707.2、Agal S,Baijal R,Pramanik S,et al.Monitoring and management of antituberculosis drug induced hepatotoxicityJ.J Gastroenterol Hepatol,2005,20(11):1745-1752.,药物性肝损伤230例临床分析,对2005年10月至2011年5月期间在北京地坛医院住院的230例急性药物性肝损伤患者的临床资料进行回顾性分析。（采用RUCAM量化评分系统）一般情况：男性99例（43%）,女性131例（57%）,年龄19-84岁，平均年龄（51.816.8）岁。引起肝损伤的药物种类：最多见的为中草药汤剂及中成药、抗结核药和其他抗细菌药。94.7%患者预后良好，有4例病情加重自动出院，8例死亡。临床分型：肝细胞损伤型185例（80.4%），胆汁淤积型27例（11.7%），混合型18例（7.8%）。,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),导致急性药物性肝损伤的药物（一）,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),导致急性药物性肝损伤的药物（二）,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),230例患者的预后,230例患者的预后 预后良好：94.7%，包括治愈96例，好转122例 预后不良：5.3%，共12例，包括加重后自动出院4例，死亡8例。自动出院者中3例随访得知已死亡。预后不良病因分析 12例中，11例符合肝衰竭标准。其中抗结核药物4例（均符合肝衰竭标准）、化疗药3例、治疗关节炎中成药2例、其它3例。 本研究提示：抗结核药引起的肝损害发生率仅次于中草药，且可引起肝衰竭导致死亡。,张亦瑾,段雪飞.等.中华全科医师杂志,2013,12(11),肝病合并各种肝病患者，DILI的发生率均明显增加合并慢性HBV感染者DILI发生率增加最明显（HBV者35.61%VS非HBV者17.02%）,李春香.中国医师杂志,2002,4(5):538. 黄汉平,张丽. 临床内科杂志,2007,5(24):310-312.陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,6(13):741-743. 郭虹.北华大学学报.2005，6：425.,DILI的易发人群和因素(一),DILI的易发人群和因素(二),老年人：年龄愈大发生率愈高2090例肺结核患者抗结核治疗，发生DILI 487例，发生率23.3，高龄组肝损害发生率为28.7营养不良营养不良组DILI发生率38.5，而总的 DILI发生率为23.3,Fernandez-Villat,等.国际结核病与肺部疾病杂志中文版,2004,7:28-34.刘琨，等.中国防痨杂志,2006,28(6):351-358.李春香.中国医师杂志，2002，4(5)：538.,DILI的易发人群和因素(三),嗜酒酒精性肝病，药物代谢能力下降酒精损害药物代谢酶结核病的病情血行播散性肺结核更易发生DILI肝结核易发DILI,郭虹.北华大学学报.2005，6：425.,预防DILI的策略(一),严格遵循抗结核药物治疗原则 早期、联用、适量、规律、全程； 减少复治、耐药等患者，避免因长期、大量使用抗结核药物诱发肝损伤,年龄、性别、体重、发育 营养状况，饮酒史 基础疾病免疫功能异常的疾病免疫功能过强（过敏性疾病史）免疫功能低下（糖尿病）合并HIV感染合并HCV感染合并HBV感染 避免或减少任何可能加重或诱导DILI的治疗措施,预防DILI的策略(二),全面评估全身情况，尤其是肝脏功能,合并慢性HBV/HCV感染者应注意,抗结核治疗过程中需要注意的问题尽可能避免选择肝毒性强的抗结核药物严格把握抗结核药物的使用剂量严格把握抗结核药物的使用种类严密监测肝脏功能和病毒复制情况酌情给予抗病毒治疗必须进行预防性保肝治疗及时和准确处理合并的DILI,依据HBV DNA、HBeAg、HCV RNA及肝功能水平判断1. 肝功能异常且病毒复制活跃，应先抗病毒； 待病毒得到抑制、肝功能复常后，再抗结核治疗，同时继续抗病毒治疗；2. 病毒复制活跃，但肝功能正常，建议肝活检酌情抗病毒；3. 病毒未复制，肝功能正常，先抗结核治疗，治疗期间监测肝功能和HBV DNA、HCV RNA，同时给予保肝治疗；,1陈向荣,等. 临床肺科杂志,2008,13(6):741-743. 2许继涛,等. 中国热带医学,2011,11(6):752-757.3王永清,等.实用医药杂志,2006,23(12):1452-1453. 4北京地坛医院主任医师，蔡皓东.乙肝并发肺结核如何使用抗病毒药.,合并HBV、HCV者应合理给予抗病毒治疗,病例贾XX，男，19岁，既往乙肝病毒携带者（母婴传播），未系统评估，2010年在北京胸科医院诊断“结核性胸膜炎”，予四联抗结核药物治疗，1月后发现肝功异常，ALT200-300u/L，乙肝大三阳， HBV DNA 3.0E+5copies/ml，停用抗结核药并保肝治疗1月，肝功仍反复异常，来我院行肝穿刺G2S2，予阿德福韦酯抗病毒治疗，3月后肝功复常，HBVDNA500copies/ml，再次抗结核治疗9月后治愈停药，期间一直肝功正常。,病例 1,病例李XX，男，11岁，因“发热咳嗽2周”在徐州医学院附属医院诊断“结核性胸膜炎”，给予异烟肼、利福喷丁、吡嗪酰胺、阿米卡星抗结核治疗，2月后发现肝功异常，ALT200-469u/L，遂停用抗结核药并保肝治疗，效果欠佳，后全面检查发现抗HCV阳性，HCVRNA 2.3E+7copies/ml，于2014年9月住我院，给予凯因益生300万单位联合利巴韦林抗病毒，2周后HCVRNA 5E+2copies/ml，肝功复常后继续抗结核治疗至今，肝功一直正常。,病例 2,详细了解用药情况,药物过敏史既往用药是否发生DILI及严重程度和处理结果当前是否同时和必须使用其他药物家族用药后DILI史,预防DILI的策略(三),预防性使用保肝药物的指征,合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群初治时有肝损害者复治时可能要预防性保肝联合用药种类多者考虑预防性保肝其他慢性病药物治疗中应当预防性保肝药物过敏或DILI史者预防性保肝肝衰竭倾向者停止抗结核治疗加保肝 肝脏炎症及其防治专家共识推荐意见12: 对于易引起药物性损伤( DILI) 的各种治疗处理，例如应用抗结核药物及抗肿瘤药物时，通常建议预防性应用抗炎保肝药物。,预防DILI的策略(四),中华医学会感染病分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华传染病杂志,2014,32(2),大 纲,药物性肝损伤概述药物性肝损伤的诊断标准及评分系统抗结核药物导致的肝损伤药物性肝损伤的处理原则及常用药物简介,药物性损伤的处理原则,立即停用可疑药物积极予以抗炎、保肝、解毒药物积极治疗原有基础肝病（抗病毒）适时、规范地应用糖皮质激素择机进行人工肝支持治疗/肝移植对症治疗,中华医学会感染病分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.中华传染病杂志,2014,32(2),还原型谷胱苷肽硫普罗宁,膜保护剂,退黄药,腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂,降酶药,联苯双酯及其衍生物其他含五味子、垂盆草的中药制剂,解毒剂,甘草酸制剂,多烯磷脂酰胆碱,保肝药物种类繁多,常见抗炎保