药物性肝损伤诊治策略

药物性肝损伤诊治策略,浙江大学医学院附二院消化科 杜勤,概况,在已上市应用的化学性或生物性药物中,有1100种以上具有潜在的肝毒性,很多药物的赋形剂 中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能:急性肝损伤-90%以上 慢性肝损伤少数可发生爆发性或重症肝功能衰竭,威胁生命药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的问题.,Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 765,急性药物性肝损伤的定义,采用国际共识意见-肝损伤(liver injury)是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤,病程一般在3个月内,胆汁淤积型病程较长,可超过一年.定义: ALT或结合胆红素升高至正常上限2倍以上; 或AST、 ALP和TB同时升高,其中至少有一项达正常上限2倍以上.,流行病学,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,流行病学,一般人群中10、老年人群中40的肝炎为药物性感损害,其它肝炎90,药物性肝损害10,药物性肝损害所占比例（一般人群）,其它肝炎60,药物性肝损害40,药物性肝损害所占比例（50岁以上人群）,流行病学,美国1525的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50,50% 死亡,药物性25,药物性爆发性肝功能衰竭所占比例,引起肝损害的相关药物,203例,引起药物性肝损害的主要原因,Ref:世界华人消化杂志 2004年 2月;12(2):488-490 ，,导致肝损伤的药物分类,28,26.6%,12.1%,21.9%,20.6%,8.4%,急性肝损伤,重症肝损伤,病因及发病机理,900种以上的药物明确可以导致药物性肝病草药同样可以导致严重的药物性肝病,病因及发病机理,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）,发病机理,药物 毒性代谢物 肝损害 直接损伤肝细胞药物在肝内生物转化 肝毒性物质 非特异性肝毒素特异体质性肝毒素,病因及发病机理,药物直接肝毒性短期内（数日）引起急性肝损害剂量相关个体敏感性无关复制成动物模型 可预测,发病率高,病因及发病机理,特异体质性肝毒素大多数肝毒性药物均为本类剂量无关个体敏感性有关很难复制模型引起肝病潜伏期变化大（数月）仅在少数患者产生肝损害 不可预测,年龄：60岁，异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮;儿童多见:丙戊酸、水杨酸类性别：女性多见： 氟烷、双氯灭酸、呋喃妥因;男性多见：阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量：血浓度与肝毒性有关：某些草药;部分与剂量有关：抗癌药，哌克西林，氧青霉素类遗传：家族史：氟烷，苯妥英钠，磺胺类;与HLA有明显相关： 阿莫西林/克拉维酸其他药物反应：交叉过敏反应：氟烷，红霉素类，布洛芬,合用药：异烟肼，AZT，苯妥因，对乙酰氨基酚酗酒：降低发生肝毒性阈值营养状态：肥胖增加发生率:氟烷，曲格列酮，他莫西芬，甲氨蝶呤;饥饿增加发生率：对乙酰氨基酚HIV/AIDS：过敏反应增加，磺胺药肾功能减退：增加肝毒性肝移植：硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤增加血管毒性历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445,易患因素,历有名. 中华肝脏病杂 2004 ; 12: 445,药物,肝脂肪变对药物性肝损伤的作用,Lee et al. Aliment Pharmacol Ther 1993; 7:477-483; Sherlock SDooley Alcohol and the liver . Diseases of the liver and biliary system. 1993; 322-389,亲电子基团,自由基,脂质过氧化物,代谢产物,CYP450,烷化物,肝纤维化,肝细胞损伤、坏死,与肝细胞共价结合,肝硬化,脂肪变时，对药物损伤敏感性 5倍,药物性肝损伤的类型,急性药物性肝损伤(90%)肝细胞性损伤胆汁淤积性肝损伤混合性肝损伤慢性药物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,急性肝损伤的分型的诊断标准,肝细胞性损伤：(ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高)；临床诊断标准:ALT升高大于正常2倍，ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值5胆汁淤积性肝损伤：(ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显）临床诊断标准：ALP正常2倍，ALT正常或ALT/ALP2混合性肝损伤：ALT和ALP同时升高，其中ALT须2倍，ALT/ALP25.,急性药物性肝损临床调查,肝细胞性占（51.880.4）胆汁淤积性占（16.126.5）混合型占（3.525.93）,1、54例药物性肝病临床分析 刘琴 吴亚云 程明亮 肝脏2007年lO月第l2卷第5期2、药物性肝损害112 例临床分析 殷汉华 广东医学院学报 第23 卷第5 期2005 年10 月3、87例药物性肝损害病因和临床表现分析 张涛,贾继东 中国临床医生2006年第34卷第3期,药物性肝损伤临床分析思路,是否完全排除肝损伤的其他病因？是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征？（首剂用药至肝损发生一般在590d内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再用药反应阳性） ）肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？,诊断标准,有与其发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般590d内，有特异质者可5d，慢代谢药物可90d。停药后的潜伏期15d，胆汁淤积型30d。有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性ALT峰值在8d内下降50%（高度提示），或30d内下降50%（提示);胆汁淤积型ALP或TB180d内下降50%。必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。再次用药反应阳性:肝酶升高至少大于正常值上限的2倍。 1+2+3，或其中2项+4，确诊,排除标准,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药前已有肝损伤或停药后间期15d，胆汁和混合型30d（除外慢代谢药）停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损伤型ALT峰值30d内下降50%；胆汁淤积型ALP或TB在180d内下降50%。有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。 3+ 1或2排除,疑似病例,用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估,RUCAM简化评分系统,1.药物治疗与发生肝损伤的时间关系 评分（1）初次治疗590d；后续治疗115d +2（2）初次治疗5d或90d；后续治疗15d +1（3）停药时间15d +12.撤药反应（1）停药后8d内ALT从峰值下降50% +3（2）停药后30d内ALT从峰值下降50% +2（3）停药30d后，ALT从峰值下降50% 0（4）停药30d后，ALT峰值下降50% -23.危险因素（1）饮酒或妊娠 +1（2）无饮酒或妊娠 0（3）年龄55岁 +1（4）年龄55岁 0,4.伴随用药 评分（1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合 -1（2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合 -2（3）有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等） -35.除外其他非药物因素6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病， 近期有血压急剧下降史。 其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染（1）除外以上所有因素 +2（2）除外6个主要因素 +1（3）可除外45个主要因素 0（3）除外主要因素4个 -2（5）高度可能为非药物因素 -3,7.药物肝毒性的已知情况 评分（1）在说明书中已注明 +2（2）曾有报道但未在说明书中注明 +1（3）无相关报告 08.再用药反应（1）阳性（再用药后ALT升高2倍正常值上限） +2（2）可疑阳性（再用药后ALT升高2倍正 常值上限，但同时合并使用其他药物） +1（3）阴性（再用药后ALT升高2倍正常值上限) -2注： 8，极有可能； 68，很可能有关； 35，可能有关； 12，可能无关； 0，无关,困惑发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽大多数肝病医师兴奋点为病毒性肝炎所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准,药物性肝损伤的诊断,药物性肝损伤的治疗,停用和防止再使用引起肝损伤的药物(避免同类结构/作用)误服大量肝毒性药的处理同中毒一样加强支持疗法,维护内环境和重要脏器功能应用特殊解毒剂和防治肝损伤的药物重症肝功能衰竭建议人工肝,肝移植,支持疗法：1.卧床休息2.摄入足量热卡和蛋白质，维持水电平衡-充足热卡减少体内蛋白消耗利于肝细胞再生和修复-成年人每日总热量不少于2000kcal，除肝性脑病外， 日供蛋白质1.0-1.5g/kg，保证必需氨基酸、支链氨基酸的供给3.补充多种维生素-VitC;VitK;VitE;VitB12,药物性肝损伤的药物治疗,类别 药物细胞膜、细胞器膜修复剂 易善复 凯西莱促进细胞代谢、解毒 还原性谷胱甘肽 葡萄糖醛酸内酯 降酶作用为主 五味子类（如护肝片、联苯双酯） 甘草甜素类（如美能、甘利欣）褪黄 腺苷蛋氨酸 门冬氨酸钾镁 茵陈淤胆或瘙痒 熊去氧胆酸促肝细胞生长 促肝细胞生长素,易善复,高水溶性代谢物,第一相反应（氧化）,第二相反应（结合）,脂溶性药物,水溶性代谢产物,P450细胞色素氧化酶,葡萄糖醛酶谷胱甘肽（GSH）,抑制P450含量及活性,增强谷胱甘肽还原酶活性,易善复,特异体质性肝毒素 结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原 损伤肝细胞,增强细胞膜稳定性降低抗原作用,刺激细胞膜的合成和再生保护及修复肝细胞,易善复有效防止药物性肝病,一个12周安慰剂对照双盲实验，病例数：100抗结核药物联合化疗: (利福平+乙胺丁醇+异烟肼+VitB6 +安慰剂/PPC对照组中血清转氨酶水平通常较PPC组升高2.32.5倍,易善复有效防止药物性肝病,易善复有效防治抗结核药物引起的药物性肝炎66例抗结核化疗患者进行非随机开放对照研究易善复保肝组（n22）：易善复每次2片，每日三次口服常规保肝组（n22）：口服肌苷、Vit C、复方Vit B无保肝组（n22）：不用任何保肝药物,易善复有效防止药物性肝病,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用125例实体肿瘤化疗患者进行非随机开放对照研究易善复组（n70，化疗202次）化疗易善复每日三次，每次2粒单纯化疗组（n55，化疗231次）单纯化疗,易善复有效防止药物性肝病,P0.0001,P0.001,P0.0001,易善复对于肿瘤化疗患者肝脏保护作用,易善复 有效防治药物性肝病,多烯磷脂酰胆碱（易善复）保肝解毒作用,药物、毒物,肝脏代谢,活性中间体,直接结合GSH,酶催化下结合GSH,谷胱甘肽-硫-转移酶,灭活并增加水溶性,小分子结合物从胆汁排出,大分子结合物降解为硫醇尿酸,从肾脏排出,易善复,易善复,糖皮质激素1.存有争论，多认为仅用于少数有特殊适应症的病例，不可滥用。主要用于利胆，短程给药。2.用法：强的松30-45mg/d,3-5天后，若BIL下降40-50%，剂量减半，以后每天减5mg，总疗程控制在12天。对无效病例，最多用7天。3.激素试用的DILD：肝内胆汁淤积、慢活肝、肉芽肿肝炎和肝紫癜病,急性药物性肝损伤临床监测,提高防治意识,贯彻少而精的合理用药原则,慎重使用和及时停用可能具有肝毒性的药物临床监测: 1.对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测; 2.对可能有肝毒性的药物,需在用药过程中监测肝脏血清学指标; 3.对合并有肝病/酗酒/妊娠等危险因素时,推荐至少每月监测一次. 4.对ALT升高达2-5倍的无症状者,建议每1-2周监测动态变化,如ALT继续升高或大于10倍,肯定肝损,须立即停药观察; 5.如ALT大于3倍,TB随之增高达2倍以上,而ALP正常,提示肝细胞性黄胆,易进展为肝衰,需立即停药,密切监测病情,肝细胞损伤型患者的死亡率为12.7胆汁郁积型为7.8混合型为2.4 寻找评估