细胞毒药物最新研究进展

,细胞毒药物最新研究进展,林能明 Ph.D/Prof. 个体化医学研究所,抗肿瘤药物发展史,一般认为，1865年李瑟瓦应用含砷的溶液治疗白血病，才是近代肿瘤化学药物治疗的先驱。,1946年Gilman, Karnofsky等报道，应用氮芥治淋巴瘤取得成功，正式揭开了近代肿瘤化疗的序幕。,肿瘤化学治疗只有60多年的历史，但已成为肿瘤治疗的主要方法之一，也是肿瘤综合治疗中最重要的手段之一。,抗肿瘤药的重要里程碑,细胞信号传导通路失调致癌学说,诺贝尔生理学或医学奖1994年，吉尔曼等发现G-蛋白及其在细胞信号传导中的作用。2001年，勒兰德哈特韦尔等发现细胞周期中的关键调节因子：cyclin(细胞周期蛋白)和 CDK(细胞周期蛋白依赖激酶)。2002年，悉尼布伦纳等发现细胞程序化凋亡的调控机制。,历年FDA批准的抗肿瘤药物,历年FDA批准的抗肿瘤药物,历年FDA批准的抗肿瘤药物,近年欧美上市新药(至2014.4),临床在研抗肿瘤新药,近年欧美上市的细胞毒药物,近年欧美期在研细胞毒药物,盐酸苯达莫司汀是携带一个嘌呤样苯并咪唑环的氮芥衍生物，具有烷化剂和抗代谢药的双重作用。在上世纪60年代，由前东德研制而成，但直到冷战结束，该药才在欧洲进行了多项单药或联合其他药物治疗多种血液系统肿瘤或实体瘤的临床研究。,盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride),盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride),2003年在德国上市， 2008年FDA批准在美国上市。用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。该药单用或合用治疗霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的反应率分别为61 %97%和41 %48%。,苯达莫司汀Clinical Trial,普拉曲沙是Allos Therapeutics公司开发的甲氨喋呤衍生物。能完全抑制二氢叶酸还原酶，竞争性地抑制叶酰聚谷氨酰合成酶，阻断胸腺嘧啶及其他依赖单碳转移的生物分子的合成。,普拉曲沙(pralatrexate;Folotyn),2009年9月24日，经FDA批准为治疗复发性或化疗耐受性的外周T细胞淋巴瘤的孤儿药。,普拉曲沙,治疗其他治疗无效的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的有效率27%，疗效平均持续时间为9. 4个月。该药对霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌以及NSCLC也均有疗效。,Hui J, Przespo E, Elefante A. Pralatrexate: a novel synthetic antifolate for relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma and other potential usesJ. J Oncol Pharm Pract, 2012,18(2):275-83.,普拉曲沙 Clinical Trial,米铂(Miriplatin;Miripla),米铂(SM-11355)是日本住友制药株式会社开发的脂溶性铂类细胞毒药物。经结构改造，该化合物与碘化油或脂肪酸乙酯碘等介入载体亲和性高，可克服其他铂类药物因脂溶性差的缺点。,米铂,顺铂卡铂奥沙利铂洛铂,活性基团 直接与DNA交联产生抗肿瘤作用,烷基长链 脂溶性增加，有利于与脂溶性溶剂的相溶性，方便制备介入制剂,米铂,临床研究显示，米铂介入治疗(对照组:净司他丁斯酯)疗效较好(2、3、4年生存率分别为75.9%、58.4%、50%)，不良反应，尤其是介入相关的肝血管损伤显著减少。,1994年日本上市的细胞毒类抗肿瘤药，其动脉内制剂用于抗肝癌，静脉注射用于抗脑瘤。还用于抗结肠、直肠和胃癌。,匹杉琼(pixantrone;Pixuvri),新型蒽环类药物匹杉琼(Cell Therapeutics公司)是米托蒽醌衍生物，作用机制与米托蒽醌相似，可嵌入细胞DNA，抑制拓扑异构酶，在保留抗癌疗效的同时，减少了蒽环类药物相关的心脏毒性。,匹杉琼,40%,44%,该药单用治疗非霍奇金淋巴瘤的完全缓解率约为20%，联合治疗时可达到59% 。该药耐受性良好，未观察到严重的心脏不良反应。,匹杉琼 Clinical Trial,卡巴他赛(Cabazitaxel, Jevtana),卡巴他赛( 赛诺菲安万特公司)是半合成紫杉烷类药物，对多西他赛耐药的肿瘤仍有非常好的疗效。该药于2010年6月和2011年3月分别在美国和欧洲上市，治疗激素抵抗性的转移性前列腺癌。,卡巴他赛作用机制,卡巴他赛作用机制与多西他赛类似，与微管蛋白结合，促进其组装成微管，同时具有微管稳定作用，阻止已组装好了的微管解体，进而抑制细胞的有丝分裂和间期细胞功能(interphasecellularfunctions)的发挥。,卡巴他赛,30%,在III期试验(TROPIC试验)中，卡巴他赛组治疗前列腺癌总有效率为14.4%，米托蒽醌组总有效率为4.4%，中位生存期延长 2.4个月(15.1个月 vs 12.7个月，p0.0001)。,卡巴他赛 Clinical Trial,艾日布林(Eribulin, Halaven),艾日布林(Eribulin，卫材公司)为软海绵素B的大环酮类衍生物，是新型非紫杉类微管动力抑制剂。2010年11月15日， FDA批准艾日布林用于治疗伴有转移性的至少已接受过2种化疗的乳腺癌患者。,Eribulin,艾日布林作用机制,Growth of microtubules,Shortening of microtubules,SpindlePole,Sequesters tubulin into non functional aggregates,Eribulin,Eribulin,Eribulin,3,Eribulin,No effect on depolymerization,2,Blocks microtubule polymerization,1,通过G2/M细胞周期阻断，使处于有丝分裂期间的肿瘤细胞凋亡,Time (months),艾日布林,28,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,36,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,Overall survival (%),EribulinMedian 13.2 months,TPCMedian 10.6 months,HR* 0.81 (95% CI 0.68, 0.96)Nominal p value=0.014,30,32,34,蒽环类和紫杉烷类无效的顽固性晚期乳腺癌患者,艾日布林亚组分析,Cortes J, et al. Lancet 2011;377:914-923.,艾日布林 Clinical Trial,聚谷氨酸紫杉醇(OPAXIO),聚谷氨酸紫杉醇(CT-2103;曾用名 XYOTAX)，是Cell Therapeutics公司开发的紫杉醇靶向制剂。将紫杉醇负载于聚谷氨酸载体，形成的复合物在循环和正常组织中稳定，到达肿瘤部位经组织蛋白酶 B降解后释放出紫杉醇，达到减毒增效的目的。2012年10月，经FDA批准为治疗多型性神经胶母细胞瘤的孤儿药。该药针对卵巢癌的III期研究也在进行中。,聚谷氨酸紫杉醇,期临床研究表明，与吉西他滨和长春瑞滨相比，该药治疗NSCLC疗效更好，不良反应更轻11。同时紫杉醇经聚合后，溶解度增加80000倍，无需增加氧乙烯蓖麻油作为助溶剂，避免了溶剂的过敏反应，输注时间缩短至10-20min。,聚谷氨酸紫杉醇(OPAXIO),欧文氏菌源性天门冬酰胺酶(Erwinaze),2011年11月18日，FDA 批准EUSA制药的Erwinaze(欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶)作为对大肠杆菌源性的天门冬酰胺酶过敏的急性淋巴细胞性白血病（ALL）治疗的孤儿药。,之前获批的左旋门冬酰胺酶和培门冬酶均为大肠杆菌来源。15%20%的患者可对大肠杆菌源性产品产生超敏反应无法持续治疗。,欧文氏菌源性天门冬酰胺酶(Erwinaze),Erwinaze是由欧文氏菌产生的，在免疫学性质上有别于原有的制剂，适用于对大肠杆菌源性治疗有超敏反应的患者。两项针对因过敏反应无法继续接受门冬酰胺酶和培加帕酶治疗患者的临床试验结果提示，在Erwinaze给药后的48 h 或72 h 天冬酰胺酶活性水平能保持在预先设定的阈值。与Erwinaze 治疗相关的不良反应包括过敏反应、胰腺炎、转氨酶和胆红素水平升高、血栓形成、出血、高血糖症、恶心和呕吐。,欧文氏菌源性的天门冬酰胺酶Clinical Trial,靶向细胞毒药物复合物,为了减少细胞毒药物的全身毒性，将药物与具有肿瘤靶向作用的生物分子偶联，构建细胞毒生物靶靶向偶联物，实现高效的药物递送，成为细胞毒药物开发的新策略。目前，以单克隆抗体-药物偶联物(Antibody-Drug Conjugates，ADC)的开发最为成熟，主要有化学免疫偶联物、免疫毒素偶联物、放射性免疫偶联物3类。ADC经靶向介导进入胞后，在胞内的化学或酶解作用下释放出细胞毒性药物，对靶细胞产生杀伤作用。近年来，FDA已经批准Adcetris和TDM1两种ADC药物上市。,靶向细胞毒药物复合物,单克隆抗体靶向于特异性表达于肿瘤细胞膜的靶蛋白,细胞毒药物,偶合化学键在循环中稳定，在肿瘤细胞内裂解释放出细胞毒药物，通常是肿瘤部位特异性酶的底物,Brentuximab Vedotin (Adcetris),CAC10 缬氨酸瓜氨酸肽 MMAE,西雅图Genetics公司的brentuximab vedotin(SGN-35)是首个上市的ADCs，由单抗CAC10经缬氨酸瓜氨酸肽偶联细胞毒药物MMAE (monomethyl auristatin E)形成的复合物。该药2011年8月美国上市，2012年10月EMEA获批为孤儿药。目前生殖细胞癌和白血病的期研究也在开展中。,MMAE是微管聚合物抑制剂;CAC10是靶向CD30的抗体;CD30只表达在霍奇金淋巴瘤(HL)和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)等某些血液系统肿瘤表面。,Brentuximab Vedotin Mechanism,Brentuximab Vedotin (Adcetris),CR,PR,SD,PD,Adcretris Clinical Trial,Trastuzumab Emtansine (TDM1),TDM1是基因泰克公司和日本中外制药联合开发的ADC，由HER2抗体曲妥珠单抗与抗有丝分裂药物 emtansine (DM1) 通过硫醚键结合而成，靶向于HER2阳性肿瘤细胞。该药2013年2月上市治疗HER2阳性乳腺癌。,Trastuzumab Emtansine (TDM1),Its Mechanism,Trastuzumab Emtansine (TDM1),与拉帕替尼+卡培他滨的标准治疗相比，T-DM1组有效率更高(43.6% vs 30.8%)，PFS显著延长(9.6 vs 6.4个月)；1年和2年生存率均提高(84.7% vs77. 0%，65. 4% vs 47. 5%) 。该药能够减轻细胞毒药物的副作用，除血小板减少症之外的其他不良反应均较为温和。,Trastuzumab Emtansine Clinical Trial,ADCs (Phase III Clinical Trial ),近3年欧美上市的分子靶向药物,近3年欧美上市的分子靶向药物,对肿瘤药物治疗的看法,DNA损伤：化学物、电离辐射、病毒等,正常细胞,DNA损伤,基因突变,凋亡基因失活,激活抑癌基因,激活原癌基因,细胞呈指数增长,恶性肿瘤形成,遗传性DNA突变：DNA修复基因细胞生长/凋亡基因,细胞凋亡,恶性肿瘤的形成,在我国恶性肿瘤死亡率居首位,WORLD CHINA,68.7%,73.8%,72.8%,84.0%,未来20年肿瘤发病和死亡趋势预测,手 术,放 疗,切除肿瘤组织,杀灭局部迅速生长的肿瘤细胞,化学治疗：杀灭全身迅速生长的肿瘤细胞,激素治疗：调节激素受体或激素合成酶,靶向治疗：抑制特异性肿瘤信号传导途径,生物治疗,细胞因子与肿瘤疫苗,介入、粒子植入、中医药治疗等,药物治疗,药物是根治肿瘤最好的方法,1、药物对实体瘤的反应率在20-30%。2、药物对肿瘤细胞杀伤是相对非选择性。3、肿瘤细胞对药物治疗可产生耐药性。4、同一种肿瘤类型、同一部位的肿瘤，不 同的病人采取同样的药物治疗方案，疗 效并不相同。5、药物毒性和疗效难以优化。6、基因和分子靶向药