药物化学讲稿--第二章-中枢神经系统药物

第二章 中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs 中枢神经系统药物按治疗的疾病或药物作用分类。主要有镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药和中枢兴奋药。这些药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋的作用，用于治疗相关的疾病。在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝尔生理学奖。 Gteborg University Rockefeller University Columbia UniversityGteborg, Sweden New York, NY, USA New York, NY, USA 1923 - 1925 - 1929 - 第一节 镇静催眠药Sedativehypnotics 镇静药和催眠药之间没有绝对的界限，此类药物，在使用小剂量的时候，对中枢神经系统仅有轻微的抑制作用，可消除患者的紧张和不安，患者仍能保持清醒的精神活动和自如的运动机制；使用中等剂量时则可使患者进入睡眠状态。 镇静催眠药的研究历史：1、 很早发现乙醇，鸦片等有镇静、催眠作用。2、早年无机溴化物曾用作镇静药，但易产生毒副反应，而且溴离子在体内有积蓄作用。3、不久被水合氯醛（Chloral Hydrate）所代替。4、其后又相继出现了三聚乙醛、索佛那（Sulfonal）及氨基甲酸乙酯等。5、1903年费希尔（Fischer）等确证了巴比妥类的药效后，相继合成了一系列巴比妥类药物。 6、20世纪60年代以后，苯二氮卓药物问世，成瘾性小，安全范围大，逐渐替代了巴比妥类药物。 7、20世纪90年代，出现了新型结构的唑吡坦，在发达国家成了主要使用的镇静催眠药物。 镇静催眠药按照结构类型主要分为以下三种类型：巴比妥类、苯二氮卓类、其他类。一、巴比妥类(一)、巴比妥类药物的共性 只有5,5双取代的巴比妥酸才具有一定的药理活性，巴比妥酸存在着内酰胺-内酰亚胺和酮-烯醇互变异构现象。barbituric acid monolactim dilactim trilactim pKa 7.1-8.1 11.7-12.7(二)、结构与药效 1、药效的强弱快慢与解离常数pKa（药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用）。 2、和油水分配系数有关(P16)。 (1)、5位双取代基的总碳数以48为最好。 (2)、在酰亚胺氮原子上引入甲基，可降低酸性增加酯溶性。 (3)、将C-2上的氧原子以硫原子取代，则酯溶性增加，起效快。 3、药物作用时间与药物在体内的代谢过程有关。 (1)、5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，不易被氧化而不易被消除，因此作用时间长，例如苯巴比妥。 (2)、5位取代基为为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速，所以镇静、催眠时间短，例如海索巴比妥。(三)、巴比妥类药物的作用机理 该类药物可作用于GABA系统，后面的苯二氮卓类及抗癫痫药物的作用机理均于GABA系统有关。GABA是中枢神经系统重要的抑制性递质。现已发现GABA受体有三种亚型，分别是GABAA,GABAB 和GABAC受体。人脑中主要是GABAA，该受体位于氯离子通道的周围，与氯离子通道相偶联。当GABA与GABAA受体结合时，可形成GABACl通道大分子复合物，使氯离子通道打开，氯离子从突触后膜外内流，引起突触后膜超极化，抑制了神经元的放电，而产生中枢神经的抑制作用。(四)、典型药物 异戊巴比妥(Amobarbital)结构 (P13)5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮1、理化性质：白色结晶，无臭，味苦；mp.155158.5C，易溶于乙醚和乙醇，在氯仿中能溶解。2、不稳定性：3、鉴别：(1)、与碳酸钠、硝酸银作用生成白色沉淀。(2)、与吡啶/硫酸铜作用,紫色络合物。4、异戊巴比妥合成二、苯并二氮卓类(一)、苯并二氮卓类药物的发现研究历史 20世纪50年代Stembach在合成苯并庚氧二嗪的时候，合成路线没有打通，仅得到了六元环的并合物奎唑啉N-氧化物，经药理活性测定，不具备有预想的安定作用。后来在清洗仪器的时候，发现还析出了一些白色结晶，Stembach检测了这些结晶的活性，意外的发现其具有很好的安定作用。经结构测定，确定是七元环的并合物，这就是氯氮卓。推测这种结构变化是奎唑啉N-氧化物在放置时经历了分子内亲核反应并扩环的过程，形成了1，4-苯二氮卓结构，由此开发了新的一类安定药物。后来发现氯氮卓分子中的脒的结构及氮上的氧并不是生物活性所必需的，经结构修饰得到地西泮，于是发展了一类1，4-苯二氮卓-2-酮类的化合物。(二)、苯并二氮卓类药物在体内的代谢 主要在肝内进行代谢，代谢途径有：N-1位去甲基，C-3位的氧化，代谢产物仍有活性。形成的3-羟基化的代谢产物以葡萄糖醛酸结合的形式排出体外。(三)、化学特性1、苯二氮卓类药物结构中具有1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应，产物是二苯酮及相应的酸类化合物。2、4，5位的开环是可逆性反应，在酸性条件下，发生水解开环，当PH调至碱性时又可以重新环和。因此可以利用这一特性把药物做成前药，这些药物的生物利用度高，作用时间长。(四)、典型药物介绍 1、地西泮Diazepam1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮理化性质：白色结晶，无臭味微苦；易溶于氯仿和丙酮，溶于乙醇和乙醚，微溶于水；mp.130-134C。合成：2、三唑仑Triazolam系在安定类结构改造中，为增加药物1,2位水解稳定性，提高活性而设计的一种结构类型。为短效镇静催眠药，吸收快。三、其他类唑吡坦Zolpidem第二节 抗癫痫药 Antiepileptics概述： 癫痫是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症。癫痫类型：大发作、小发作、精神运动型发作、局限性发作和癫痫持续状态。理想的抗癫药：毒性小，抑制发作，快速控制症状。分类：1 环内酰脲类；2 苯并二氮卓类；3 其它类一、环内酰脲类：苯妥英钠Phenytoin Sodium1、 理化性质：白色粉末，无臭味苦；溶解于水、乙醇，不溶于乙醚和氯仿。2、 稳定性：水溶液呈碱性，露置空气中吸收CO2，析出苯妥英，混浊。应密闭保存。3、发现历史： 自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对有关化合物的广泛研究。结果发现苯巴比妥的类似物5-乙基-5-苯基乙内酰脲(尼凡拿,Nivanol)也有抗惊厥作用,虽因其毒性较大,临床应用不久即放弃,但它是该类化合物中应用最早的一个,为抗惊厥药的深入研究开辟了新途径。在此基础上,于1938年将尼凡拿分子中5位上的乙基改为苯基制得的苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效用。4、鉴别：HgCl2(P22)5、代谢：苯环氧化，与葡醛酸结合6、临床用途：治疗癫痫大发作，但高血浓时有胃肠道反应，贫血等多种副反应。二、苯并二氮卓类卡马西平 Carbamazepine 用于癫痫大发作，可能与稳定细胞膜有关系。1、 理化性质：白色或类白色粉末，具有多晶形。不溶解于水、微溶乙醇，溶于氯仿。2、 稳定性：光照生成二聚物和环氧物。3、 代谢：双键的氧化，苯环的氧化和脱胺三、其它类普罗加比Progabide4-(4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基）甲叉基氨基丁酰胺药理与药效：作用于GABA受体，对各种癫痫有效第三节 抗精神失常药Antipsychotic Drugs概述： 人类的精神活动是最高级的活动，各种原因均可能造成精神失常，主要表现为各种精神分裂症、焦虑、抑郁、狂躁等。由于精神疾病的病因很复杂，所以对药物的作用机理也有多种假说。多巴胺假说是最为公认的机理之一，认为大部分药物作用于多巴胺受体，是多巴胺受体的拮抗剂，对精神活动有选择性抑制作用，在不影响意识清醒的情况下，清除躁狂不安、精神错乱、忧郁、焦虑等症状。 本章根据药理作用特点和作用机理主要介绍四类药物：抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁药和抗躁狂药。抗精神病药：用于精神分裂症DA；抗抑郁及躁狂药：治疗情绪过分低落或过分高涨NE、5-HT；抗焦虑药：消除神经官能症的焦虑状态和改善睡眠g-氨基丁酸。一、抗精神病药(一)、抗精神病药作用机理 多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因，而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。多巴胺是脑内传递神经冲动的一种化学物质。运动功能、自律过程、情绪和行为的控制，都与多巴胺神经的活动分不开。脑内DA作用有四条通路。其中中脑边缘通路和中脑皮质通路与精神、情绪、情感等行为活动有关，精神分裂症有这两条通路功能失常引起，抗精神分裂症药选择性阻断两通路的D2受体而发挥疗效。另两条是黑质纹状体通路和结节漏斗通路，药物阻断前两条通路时，同时阻断该两条通路，即引起锥体外系副作用。(二)、药物的分类 吩噻嗪类；噻吨类（硫杂蒽类）；丁酰苯类；苯二氮卓类；其他类；1、吩噻嗪类 吩噻嗪药物具有抗精神病作用的发现源于抗组胺药物的研究。(1)、吩噻嗪类药物的空间构象 吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属性要求的次序是BCA。受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显影响环系统的电子密度。B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著,立体要求格外重要。由于R取代基的引入使碳链的自由旋转受到限制，氯丙嗪指数下降。A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。氯丙嗪与多巴胺结构的优势构象能部分重叠。(2)、吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪母环易被氧化，在空气中或日光中放置渐变红色。为防止变色，其注射液在生产中可加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂。有部分病人用药后，在强烈日光照射下会发生严重的光化毒反应。(3)、典型药物氯丙嗪 、性质：溶解性：易溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚和苯。水溶液显酸性反应，5水溶液的pH值为4-5。易氧化，在日光下发生光化毒反应。与硝酸显红色，与FeCl3显稳定红色。、用途 有强的安定作用，主要用于治疗以兴奋症为主的精神病如精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。副作用较大。、代谢（P27） N-氧化、硫原子氧化为亚砜、苯核羟基化、N-去甲基和侧链的氧化、制备、构效关系（P29）二、噻吨类（硫杂蒽类） 硫杂蒽类结构特征：将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。 典型药物 (氯普噻吨)（Z）-N,N二甲基3-(2氯10H亚噻吨基）1丙胺几何异构体(P30)： 侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis-isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。活性一般是顺式大于反式三、丁酰苯类及其类似物 (P30) 白色或类白色无定型粉末，溶解性：水乙醚乙醇氯仿1、稳定性与鉴别： 光照，颜色变深；加热，脱水；制剂，不能用乳糖。2、代谢3、制备制备过程中的杂质：4、构效关系四、其他类/苯甲酰胺类舒必利SulpirideN-(1-乙基-2-吡咯烷基）甲基-2-甲氧基-5-（氨基磺酰基）-苯甲酰胺五、二苯二氮卓类及其衍生物 1、二苯二氮卓类结构特征当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-NC-取代，得二苯二氮卓类药物 2、二苯二氮卓类药物 氯氮平（Clozapine）、氯噻平（Clothiapine）、奥氮平（Olanzapine）、 氟甲氮平（Flumezapine）3、典型药物氯氮平 (P34)特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元，与多巴胺受体D2结合率约为50%，比一般经典抗精神病药物的80%低；但氯氮平与多巴胺受体D1的结合比任何其他抗精神病药物高。因此氯氮平对治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。(1)、氯氮平的代谢 氯取代基羟基化、哌嗪环的N氧化、哌嗪环的N脱甲基、氯取代基硫醚化。第四节 抗抑郁药Antidepressants概述： 抑郁症是一种情感病态变化的精神病，病因复杂，其中一种机理认为与脑内单胺类的功能失调有关。研究认为，当缺乏正常的5-HT和NE的含量，可导致精神失常。抗抑郁药可抑制5-HT和NE重摄取或其代谢，提高含量，达到治疗效果。(P35) 抗抑郁药通过增加突触间隙中单胺递质的浓度以达到治疗目的。去甲基肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）；单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）；选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）；其他类。一、去甲肾上腺素摄入抑制剂 丙咪嗪、阿米替林和多塞平等(一)、丙咪嗪（Imipramine）N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并b,f氮杂卓-5-丙胺1、降解 N-脱甲基或脱侧链、七环变六元环（氧化）、2、代谢3、制备(二)、盐酸阿米替林(Amitriptyline) (P31)N,N-二甲基-3-（10,11-二氢-5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基）-1-丙胺盐酸盐1、代谢 氮的去甲基化，氧化，羟基化。2、临床用途 用于内因性精神抑郁症，更年期抑郁症，和焦虑症；副作用较丙咪嗪小，以抗胆碱多见口干、便秘，青光眼和尿潴留禁用。二、5-羟色胺摄入抑制剂作用特点： 5-羟色胺通过摄入进突触前神经终端产生去活化作用。摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的摄入，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了5-羟色胺引起的神经递质活性。典型药物 (P38) 氟西汀、氯伏胺、氯伏沙明、舍曲林、吲达品。1、氟西汀Fluoxetine临床用途： 临床使用外消旋体，用于各种类型的抑郁症，老年患者尤为适用；副作用小。第五节 镇痛药 (Analgesics)镇痛药一般分为：解热镇痛药(抑制前列腺素生物合成)；麻醉性镇痛药(作用于阿片受体)。麻醉性镇痛药用于锐痛-外伤、内脏痉挛和肿瘤引起的剧烈疼痛，但具有较大的副作用：呼吸抑制、成瘾性-麻醉药管理条例作用机理：作用于中枢神经系统的阿片受体，阿片受体大约有四种受体类型：d受体介导镇痛、呼吸抑制、欣快感；受体介导镇痛、呼吸抑制、欣快感，其中受体又分为两种受体亚型，1受体亚型介导镇痛；2受体亚型介导呼吸抑制；受体主要介导镇痛作用。镇痛药物按照来源分为以下三类：吗啡及其衍生物；合成镇痛药(包括半合成和全合成) ；内源性镇痛物。一、吗啡Morphine及其衍生物 吗啡的结构:1804年从阿片中分离出吗啡，1847年确定其分子式，1927年确定了吗啡的化学结构，1952年完成了化学全合成工作，1969年证明其绝对构型。70年代后揭示其作用机制。1、性质 (1)、有酚羟基，又有叔氨基，为两性药物；(2)、光照下，中性或碱性条件下易氧化；(3)、酸性溶液加热重排；(4)、呈色反应，盐酸吗啡溶液可与三氯化铁，甲醛-硫酸显色；(5)、对吗啡要进行杂质的限量检查，吗啡在提取分离纯化的过程中往往会带入一杂质，如可待因，蒂巴因，罂粟酸，伪吗啡和N-氧化吗啡。2、代谢 3-甲氧基化、N-去甲基化、与葡萄糖醛酸结合3、作用机理 Morphine作用于阿片受体，产生镇痛，镇咳，镇静作用二、半合成类-吗啡及其结构改造 为得到无成瘾性，无呼吸抑制副作用的比Morphine更好的药物，对其进行结构改造，得到了一些新的药物。 吗啡分子中可被修饰的部位: 3，6位醇羟基，7、8位间的双键，17位N的取代基。（一）3，6，17位的结构改造 （二）C环的改造1、将7、8位间双键氢化还原，6位羟基氧化成酮 2、6位和14位以乙烯基或乙撑基连接（又增加了一个环） （三）吗啡镇痛药的构效关系 1、酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降；2、N是镇痛活性的关键，可被不同取代基取代，从激动转为拮抗；3、双键打开，活性与成瘾性都增加；4、6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加。（四）、阿片受体模型1、三点结合的受体模型(P43)具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。具有哌啶或类似哌啶的空间结构。烃基链部分（吗啡结构中C15C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应 2、四点结合的受体模型3、五点结合的受体模型 N原子上的取代基处于e键位置，可与拮抗剂结合位置结合，成为拮抗剂；N原子上的取代基处于a键位置，可与激动剂结合位置结合，成为激动剂。受体图象推动了镇痛药的发展，直到上世纪70年代，发现体内存在的阿片受体和内源性的镇痛物质，才揭示出吗啡类药物的作用机制。三、内源性镇痛物质 亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽，现已发现20多种内啡肽。四、镇痛药研究需重视的几个方面 寻找专属性的受体激动剂；提高药物对受体亚型的选择性；外周阿片受体研究；阻断突触后受体。五、合成镇痛药 合成镇痛药包括哌啶类、开链类、苯吗喃（一）哌啶类盐酸哌替啶（Pethidine）l-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐1、用途 主要用于创伤、术后和癌症晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。本品成瘾性比吗啡弱。不良反应较少。2、代谢 在肝脏代谢，主要代谢物为水解的哌替啶酸，去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，并与葡萄糖醛酸结合经肾脏排出。3、结构改造（1）N-甲基以较大的基团取代，例如匹米诺定（2）哌啶环3位引入甲基（3）在苯基和哌啶之间插入N原子，得到4-苯胺基哌啶类（二）开链类(P46,氨基酮类 )盐酸美沙酮（Methadone)4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐1、性质（1）溶解性易溶于乙醇、氯仿，在水中溶解，几乎不溶于乙醚。（2）羰基的反应活性低 水溶液加具有磺酸基的甲基橙指示液，生成磺酸复盐的黄色沉淀。2、用途 本品为镇痛药，其止痛效果比吗啡、哌替