第34章 性激素类药及避孕药

.,第三十四章性激素类药及抗孕药,SexualHormonesandContraceptiveDrug,青岛大学医学院韩梅,.,本章内容,雌激素类药及雌激素拮抗剂,孕激素类药,抗孕药,雄激素类药及同化激素类药,.,性激素主要由性腺分泌，属甾体化合物，临床用人工合成品和其衍生物。,雌激素（estrogen）：卵巢卵泡膜细胞分泌雌二醇（estradiol，E2）孕激素（progestogen）黄体、妊娠后胎盘分泌雄激素（androgen）主要由睾丸间质细胞分泌,.,30年代起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功;50至60年代，甾类避孕药物，人类控制生育;70年代，甾类药物全合成实现工业化.,发展历程,.,女性激素与性周期,卵巢:女性生殖腺，产生卵子并分泌女性性激素（雌、孕激素）。从青春期开始，每隔28天左右会有一次子宫内膜剥脱出血，称为月经周期（menstrualcycle）。MC的出现，标志着卵巢开始排卵，同时伴有雌、孕激素的分泌。月经周期持续30-40年，随后，卵巢老化，月经周期停止，进入绝经期。,.,每个MC中有多个原始卵泡发育生长，通常只有一个卵泡发育成熟并排卵。初级卵泡成熟卵泡排卵，约需85天，其发育成熟是跨几个周期的。垂体LH卵泡壁破裂排卵,成熟卵泡排卵后，卵泡壁塌陷，在LH的作用下，卵泡壁的细胞分化为一个体积很大并富含血管的内分泌细胞团，新鲜时呈黄色，称黄体(颗粒黄体细胞和膜黄体细胞)作用：颗粒黄体细胞分泌孕激素膜黄体细胞和颗粒黄体细胞共同分泌雌激素。,.,月经周期,自青春期起，在卵巢分泌的雌激素和孕激素的周期性作用下，子宫底部和体部的功能层内膜出现周期性变化，每隔28天左右发生一次内膜剥脱、出血、修复和增生，称月经周期。,.,女性激素的分泌与调节,folliclestimulatinghormone(FSH),luteinizinghormone(LH),.,性激素的作用机制,性激素与其相应受体结合而发挥作用性激素受体存在于核内与糖皮质激素受体相似，性激素与其受体结合后，作用于DNA，影响转录和蛋白质合成,.,第一节雌激素类药及雌激素拮抗药,一、雌激素类药天然激素作用弱，常用衍生物；油剂吸收缓慢，作用持续时间长。,常用药物雌二醇:天然激素，作用弱，注射给药。炔雌醇:雌二醇衍生物，作用强，口服。炔雌醚:长效，储存于脂肪，口服1次，持续7-10天己烯雌酚(非甾体类药物):人工合成，作用弱。,.,【化学】性激素属甾体（steroids）激素，其基本结构是甾体核,.,作用机制雌激素+细胞核受体作用DNA诱导合成特异蛋白质效应（子宫肥大，代谢）。estrogenreceptors：ERandERER：highestabundanceinthefemalereproductivetractuterus,vagina,ovary,mammarygland,hypothalamus,endothelialcells,andvascularsmoothmuscle.ER：highestexpressionintheprostateandovarianlessexpressioninlung,brain,andvasculature.ThetwohumanERsare44%identicalinoverallamino-acidsequence,.,生理及药理作用,未成年女性促使第二性征和性器官发育成熟成年女性维持女性性征参与形成月经周期提高子宫敏感性较大剂量抑制GnRH分泌，抗排卵抗催乳素，抑制乳腺分泌抗雄激素作用,.,生理及药理作用,代谢方面：轻度水、钠潴留促骨骼钙盐沉积，加速骨骺闭合促进青春期生长发育抑制围绝经期骨质丢失。LDL，HDL，降低糖耐量；促进凝血（增加凝血因子II、VII、IX、X),.,绝经期综合征卵巢功能不全和闭经功能性子宫出血乳房胀痛及退乳晚期乳腺癌绝经期后前列腺癌拮抗雄激素痤疮抑制雄激素分泌，拮抗雄激素避孕与孕激素合用,与孕激素类合用，可产生人工月经周期。,老年性阴道炎及女阴干枯症等，局部用药也能奏效。,临床应用,雌激素可抑制垂体促性腺激素的分泌从而减轻各种症状。,绝经期和老年性骨质疏松症可用雌激素与雄激素合并治疗。,原发性或继发性卵巢功能低下患者以雌激素替代治疗，可促进外生殖器、子宫及第二性征的发育。,促进子宫内膜增生，修复出血创面，也可适当配伍孕激素，以调整月经周期。,大剂量雌激素制剂抑制乳汁分泌，克服乳房胀痛，俗称回奶,机制：抑制垂体促性腺激素分泌，使睾丸萎缩而抑制雄激素分泌，也有抗雄激素的作用参与。,乳腺癌的发生可能与雌酮有关，而雌二醇与雌三醇并不致癌。绝经期妇女卵巢停止分泌雌二醇，肾上腺分泌的雄烯酮在周围组织可转化为雌酮，后者对乳腺的持续作用，可能是导致乳腺癌的重要原因。大剂量雌激素能抑制促性腺激素分泌，使内源性雌酮减少，用于绝经后5年以上晚期乳癌，缓解率达40%.,.,绝经期综合征,更年期妇女因雌激素分泌减少，而垂体促性腺激素分泌增多，造成内分泌平衡失调的现象。症状：月经变化、面色潮红、心悸、失眠、乏力、抑郁、多虑、情绪不稳定，易激动，注意力难于集中等。,.,功能性子宫出血,简称功血，常见妇科疾病，是指异常的子宫出血，经诊查后未发现有全身及生殖器官器质性病变，而是由于神经内分泌系统功能失调所致。表现为月经周期不规律、经量过多、经期延长或不规则出血。,.,不良反应,1.常见：恶心、厌食、头昏等，减量反应轻。2.长期大剂量（1）刺激内膜过度增生子宫出血，子宫癌发生增加。（2）水钠潴留、胆汁淤积性黄疸（高血压、肝功能不良慎用）,.,二、雌激素拮抗药,氯米芬(clomiphene)他莫昔芬(tamoxifen)雷洛昔芬(raloxifene)特点：拮抗雌激素，但对骨骼系统及心血管系统拟似雌激素样作用。这对雌激素的替代治疗具有重要意义。,.,氯米芬,促进人垂体前叶分泌促性腺激素，从而诱使排卵；这可能是因阻断下丘脑的雌激素受体，从而消除雌二醇的负反馈性抑制用于不孕症和闭经，乳房纤维囊性疾病和晚期乳癌连续大剂量服用可引起卵巢肥大，故卵巢囊肿者禁用,.,第二节孕激素类药,19-去甲睾丸酮类,炔诺酮、双醋炔诺醇、炔诺孕酮,黄体酮(孕酮，progesterone),17-羟孕酮类,甲羟孕酮(安宫黄体酮)、甲地孕酮、羟孕酮己酸酯,.,孕激素类药,【来源】孕激素（progestogens）：卵巢黄体分泌，妊娠34个月后，黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代之，直至分娩天然孕激素为黄体酮（孕酮，progesterone）含量很低临床应用的是人工合成品及其衍生物,.,分类,17-羟孕酮类：黄体酮衍生物。如醋酸甲羟孕酮（醋酸甲孕酮，安宫黄体酮，medroxyprogesteroneacetate）、甲地孕酮（megestrol）、氯地孕酮（chlormadinone）和羟孕酮已酸酯（17-hydroxyprogesteronecaproate）。19-去甲睾丸酮类：妊娠素衍物。如炔诺酮（norethisterone,norethindrone,norlutin）、双醋炔诺醇（etynodioldiacetate）、炔诺孕酮（18甲基炔诺酮，甲基炔诺酮，norgestrel）等。,.,【体内过程】,黄体酮口服后在胃肠及肝迅速破坏，效果差，故采用注射给药。血浆中的黄体酮大部分与蛋白结合，游离的仅占3%。代谢产物主要与葡萄糖醛酸结合，从肾排出。人工合成的炔诺酮、甲地孕酮等作用较强，在肝破坏较慢，可以口服，是避孕药的主要成分。油溶液肌内注射可发挥长效作用。,.,1.生殖系统（1）使内膜转为分泌期，利于孕卵着床、发育。大剂量使内膜退化、萎缩。（2）抑制子宫，降低对缩宫素敏感性，“保胎”。（3）与雌激素一起促进乳腺发育，为哺乳作准备。（4）较大剂量抑制排卵（负反馈调节LH）。2.对抗醛固酮、利尿。3.轻度升温，在月经周期黄体相基础体温高.,生理和药理作用,.,临床应用,功能性子宫出血痛经和子宫内膜异位症先兆流产与习惯性流产性激素依赖性肿瘤,抑制排卵并减轻子宫痉挛性收缩从而止痛，也可使异位子宫内膜退化。与雌激素制剂合用，疗效更好。,因黄体功能不足所致子宫内膜不规则成熟与脱落而引起子宫出血时，应用孕激素类可使子宫内膜协调一致地转为分泌期，维持正常月经。,由黄体功能不足所致的先兆流产与习惯性流产，孕激素类有时可以安胎，但对习惯性流产，疗效不佳。,大剂量孕激素看使子宫内膜癌细胞分泌耗竭而退化；可对抗雌激素，治疗雄激素依赖性前列腺癌,.,第三节雄激素类药和同化激素类药,一、雄激素类药(androgens)二、同化激素类药(anabolichormone),.,历史发展,1934年，瑞士科学家LeopoldRuzicka，人工合成了一种完全具有睾酮性质的类似化合物。,1931年，德国化学家Butenandt从15000升尿液中分离出15mg雄性激素雄素酮。,1935年，Butenandt用化学方法把雄素酮转化成睾酮。,1939年，Butenandt和Ruzicka共同荣获诺贝尔化学奖,.,天然雄激素：睾酮(睾丸素）人工合成品甲睾酮(甲基睾丸素)可口服、舌下给药丙酸睾酮(丙酸睾丸素)苯乙酸睾酮(苯乙酸睾酮素)油剂注射，作用时间长（24d）,一、雄激素类药(androgens),【来源】,.,【体内过程】,睾酮口服易吸收，肝内迅速破坏，口服无效。大部分与蛋白结合。可作成片剂植于皮下，吸收缓慢，作用可长达6周。睾酮的酯类化合物极性较低，溶于油液中肌内注射后，吸收缓慢，持续时间也较长，例如丙酸睾酮一次肌内注射可维持24天。甲睾酮不易被肝脏破坏，口服有效。可舌下给药。,.,生理及药理作用,促男性性器官发育和第二性征形成，促进精子的生成和成熟抗雌激素作用：直接抗雌激素；负反馈调节,雌激素分泌。3.同化作用:明显地促进蛋白质合成（同化作用），减少氨基酸分解（异化作用），使肌肉，体重，氮质血症，同时出现水、钠、钙、磷潴留4.刺激骨殖造血:EPO或直接刺激造血,.,临床应用,睾丸功能不全:替代疗法功能性子宫出血严重者乙烯雌酚+黄体酮+丙酸睾酮晚期乳腺癌再生障碍性贫血及其他贫血虚弱：消耗性疾病、骨质疏松、生长延缓、长期卧床、损伤、放疗等,利用其抗雌激素作用使子宫平滑肌及其血管收缩，内膜萎缩而止血。,抗雌激素，垂体促性腺激素，卵巢分泌雌激素抗催乳素刺激乳腺癌。,.,长期应用于女性病人可能引起痤疮、多毛、声音变粗、闭经、乳腺退化、性欲改变等男性化现象。发现此现象应立即停药。多数雄激素均能干扰肝内毛细胆管的排泄功能，引起胆汁郁积性黄疸。应用时若发现黄疸或肝功能障碍时，则应停药。,【不良反应】,.,二、同化激素类药,苯丙酸诺龙司坦痤醇(康力龙)美雄酮(去氢甲基睾丸素),.,二、同化激素类药,体育竞赛的违禁药,同化作用强，雄激素样作用弱。应用：蛋白质同化或吸收不良，蛋白质分解亢进或损失过多等（如严重烧伤、手术后慢性消耗性疾病、老年骨质疏松和肿瘤恶液质等）长期用水钠潴留、女性男性化,.,第四节计划生育药,使用避孕药是计划生育的一项重要措施。生殖过程包括精子和卵子的形成与成熟、排卵、受精、着床以及胚胎发育等多个环节阻断其中任何一个环节都可以达到避孕和终止妊娠的目的。女性避孕药较男性避孕药发展为快。,.,.,.,一、避孕药,避孕药特点应用广服药时间长安全度要求特别高疗效近100%,定义：能阻止受孕，中断妊娠的药物。,.,分类,抑制排卵抗着床作用皮下埋制剂外用避孕药男性避孕药,.,（一）、主要抑制排卵的避孕药,组成：雌激素+孕激素,一、避孕药,.,1.抑制排卵（停药后可回复）雌激素负反馈抑制FSH分泌，抑制卵泡成熟；孕激素负反馈抑制LH分泌，抑制排卵。2.抗着床：抑制子宫内膜增殖，使其萎缩3.宫颈粘液粘稠度高，不利于精子进入4.其他：影响子宫和输卵管平滑肌活动，抑制黄体分泌激素,药理作用,.,1.短效口服避孕药炔雌醇+炔诺酮（或甲地孕酮、炔诺孕酮）月经第5天始，1片/每晚，连续22天，不可间断，成功率近100%。2.长效口服避孕药炔雌醚+炔诺酮（氯地孕酮、甲氯地孕酮）周期第5天服1片，隔20天再服1片，以后1片/月，成功率98.3%。,分类及用法,.,分类及用法,3.长效注射避孕药雌激素+孕激素：开始2支/月，后1支/月。4.埋植剂己内酮小管（2mm*30mm）装入炔诺孕酮70mg，植入臂内侧或左肩胛部皮下。,.,1.类早孕反应：2-3月可缓解。2.不规则子宫出血：可加服雌激素。3.闭经：超过2个月停药。4.乳汁减少5.凝血亢进：诱发栓塞性脉管炎、脑、肺栓塞轻度肝功能损害其他：痤疮、皮肤色素沉着、高血压等,不良反应,.,较大量孕激素，影响内膜发育，不利于孕卵着床。甲地孕酮片（探亲避孕1号片）炔诺酮片（探亲避孕片）双炔失碳酯片（53号避孕片）可临时服用，事后每晚1片，超过14天，接服短效口服避孕药。,（二）、抗着床避孕药（探亲避孕药）,.,三、男性避孕药,棉酚(gossypol)机理：可能通过棉酚负离子自由基，以及抑制NO合成，作用于睾丸细精管的生精上皮，使精子数量减少，直至无精子。棉酚可引起低钾血症，并可引起不可逆性精子发生障碍，限制了棉酚作为常规避孕药使