糖肾进展速度影响因素

,李全民，医学博士，主任医师。第二炮兵总医院内分泌科主任，苏州大学医学院、山西医科大学兼职教授，研究生导师。北京糖尿病学会常务委员北京医师协会内分泌专家委员会常委理事军队内分泌专业委员会委员中华糖尿病学会神经病变学组委员第二炮兵内分泌专业委员会主任委员国际内分泌代谢、中国骨质疏松、中国组织工程与临床康复杂志编委，中华糖尿病杂志审稿专家。获军队医疗成果二等奖一项，军队医疗成果三等奖六项，主编或参编著书6本，在国内外学术刊物上发表论文80余篇。,糖尿病肾病进展的影响因素及防治策略,第二炮兵总医院内分泌科 李全民,NEJM 2014最新研究：评估1990-2010美国糖尿病相关并发症的变化,研究数据：来自美国健康随访调查（NHIS）数据库、美国医院出院调查数据库、美国肾脏数据系统及美国国家生命统计系统。研究目的：比较1990-2010年间的下肢截肢、终末期肾病（ESRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的变化,N Engl J Med.2014 Apr 17;370(16):1514-23. doi:10.1056/NEJMoa1310799.,结果显示：ASCVD并发症风险大幅降低， ESRD风险降低甚微,N Engl J Med.2014 Apr 17;370(16):1514-23. doi:10.1056/NEJMoa1310799.,事件率/10,000例糖尿病患者,急性MI,卒中,下肢截肢,ESRD,高血糖危象死亡,急性MI： 67.8%卒中： 52.7%下肢截肢： 51.4%ESRD： 28.3%高血糖危象死亡： 64.4%,ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病ESRD：终末期肾病,关于糖尿病肾脏疾病,传统概念：糖尿病肾病Diabetic nephropathy，DN 2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病 Diabetic kidney disease，DKD 糖尿病肾小球病 Diabetic glomerulopathy，DG,National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kid Dis, 2007, 49(2 suppl 2): S1-S182,慢性肾脏病(CKD)的诊断标准,以下任何一种表现持续时间超过3个月:,那些人容易患糖尿病肾病-易感人群如何确定糖尿病患者已有早期肾脏损害（早期发现）-微量白蛋白糖尿病进展的影响因素有那些？,DN遗传学研究发展历程,/scienceGraphics.php?sort=all&id=dsDNA_doubleHelix_threeStrands,T1DN的遗传学风险因素,2011年进行的对1994-2010发表的DN关联的所有变异位点的荟萃分析。,Diabetologia (2011) 54:544553,T2DN的遗传学风险因素-1,目前有很多位点都发现T2DN风险相关图为2011年进行的对1994-2010发表的DN关联的所有变异位点的荟萃分析。,Diabetologia (2011) 54:544553,1型糖尿病早期肾功能下降指标微量白蛋白尿或退出,2014 ADA流行病学杰出成就KellyWest奖讲座,那些人容易患糖尿病肾病-易感人群如何确定糖尿病患者已有早期肾脏损害（早期发现）-微量白蛋白糖尿病进展的影响因素有那些？ 哪些患者进展更快，预后更差？ RAS阻滞剂临床应用问题？,STENO 糖尿病中心对T2D合并糖尿病肾病患者的随访研究,研究设计：前瞻性观察性研究入组人群：糖尿病肾病 (持续大量白蛋白尿) 的T2D患者主要终点事件：ESRD (指需要进行透析或肾脏移植)血清肌酐水平较基线2倍升高 (至少177 mol/L以上)结果：277例患者完成6.5年的随访63例 (28%) 患者血清肌酐水平较基线增加2倍15例 (7%) 患者罹患ESRD,Rossing K et al. Kidney International. 2004;66:1596-1605,* 持续大量尿白蛋白指：3次连续24hr 尿检中至少2次尿白蛋白300 mg/24hr,基线白蛋白尿、GFR、 HbA1c、 收缩压和血红蛋白与肌酐2倍升高或ESRD发生相关,统计分析中缺乏显著性的参数：年龄，性别，糖尿病病程，舒张压，BMI 和血清胆固醇,Rossing K et al. Kidney International. 2004;66:1596-1605,Rossing K et al. Kidney International. 2004;66:1596-1605,伴大量白蛋白尿的患者，基线尿白蛋白排泄率、GFR 升高显著增加肾脏终点发生风险,说明：以上指标均以三分位数分组,血糖控制对肾功能的影响,血糖控制对肾功能的影响,HbA1c从10%到8%的改善能明显延缓eGFR的下降以及将ESRD的发生至少推迟10年以上,持续的血糖改善能延缓早期进行性肾功能衰退，这种效果独立于保护肾功能药物的使用对于明显蛋白尿的T1DM患者来说，血糖的改善能使ESRD的发生延缓6-10年血糖的改善程度：很差相对良好血糖改善必需维持至少3-6年这种效果至少需要5年以上时间才能看到提示高危患者需将血糖维持在8-9%以下,Risk factors for progression of renal disease in patient with diabetic nephropathy,肾活检确诊或有持续蛋白尿(300mg/d),2型糖尿病患者122例,计算入组和最后一次随访的GFR, 计算各患者的每年GFR下降的平均值，根据每年GFR下降平均值将患者分成三组: 1组(缓慢进展组)：GFR下降平均值5ml/min/1.73m2/年,European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012; 16: 878-883,各组患者的社会人口学指标基线情况,European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012; 16: 878-883,各组患者的检验指标的基线情况,European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012; 16: 878-883,各组患者随访结束时检验指标情况,European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012; 16: 878-883,GFR下降的相关因素,European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012; 16: 878-883,蛋白尿多少收缩压增高HbA1c升高血清白蛋白降低血钙水平降低（甲状旁腺激素）,可能影响糖尿病肾病进展的相关因素,Zoppini G, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 401408,年龄校正后每年eGFR变化(mL/min/1.73m2,糖尿病患者存在肾功能减退风险,Atkins R, et al. Proteinuria Reduction and Progression to Renal Failure in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Overt Nephropathy. American Journal of Kidney Diseases, 45, ( 2) , 2005: 281-287,蛋白尿与肾脏疾病预后的关系,Am J Kid Dis 2009; 54: 205,EDIC-DCCT后续研究 大量蛋白尿组 GFR下降6%/年 蛋白尿30mg/g，肾脏事件终点和死亡率显著增加，这一标准是肾脏损伤的标志物，尿ACR10-30mg/g，风险和明显增加。GFR60ml/min/1.73m2时，肾脏事件终点和死亡风险斜率明显变陡峭。 尿蛋白量多少 eGFR高低,Kidney Int 2011; 80: 17-28,Kidney Int 2011; 80: 17-28,Kidney Int. 2013; Suppl 3: 1-150,慢性肾病的分期,120,90,60,30,15,0,第I期肾损害GFR正常或,第II期肾损害GFR轻度,第III期GFR中度,第IV期 GFR严重,第V期肾功能衰竭,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1):S1S266,肾小球滤过率（mL/min/1.73m2）,临床举例,例1 M45 发现DM 5年血肌酐 13524小时尿蛋白 10.2g，ALB 24 g/L，Hb 92g/L糖尿病眼底 V例2 M50 发现DM 15年 高血压，冠心病血肌酐 26024小时尿蛋白0.8g, Alb 40g/L, Hb 114g/L糖尿病眼底 I- II,36,哪些患者进展更快，预后更差？影响糖尿病肾病进展的主要因素有那些？RAS阻滞剂临床应用问题？,Ang-(1-7),旁路,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,血管扩张抗增殖凋亡,？,血管完整性PAI-1,AT2受体,AT3受体,AT4受体,肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）,ACE,肾素拮抗剂,ACEI,ARB,醛固酮受体拮抗剂,2012 update on diatebes kidney disease.MINERVAMED 2012;103: 219-34,ARB组和氨氯地平组降压疗效相同,P=NS,131 ARB组,148,75 ARB组,82,131 氨氯地平组,148,75 氨氯地平组,81,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,0,1,2,3,4,5,6,月,血压变化(mmHg),P=NS,缬沙坦组 80-160 mg/d （n=73）,氨氯地平组 5-10 mg/d （n=77）,收缩压,舒张压,SMART Group. Diabetes Care 2007; 30: 1581-1583.,显著降低微量白蛋白尿,时间 (月),0,-20,-40,20,1,6,2,3,4,5,0,p30mg/g糖尿病患者，建议应用ACEI或ARB（2C）,KDOQI指南-2012,Am J Kidney Dis. 2012; 60(5): 850-886,在尿蛋白排泄率30mg/24h的糖尿病肾脏疾病或非糖尿病肾脏疾病建议收缩压130mmHg, 舒张压80mmHg 。（1B）对于尿蛋白排泄率在30-300mg/24h的糖尿病肾脏疾病患者，建议应用ARB或ACEI（2D）。对于尿蛋白排泄率300mg/24h的非糖尿病肾脏疾病患者，建议应用ARB或ACEI（2D）。,KDIGO2013慢性肾脏疾病指南,Kid Int Sup. 2013; 3,ACEI、ARB治疗的剂量,对于血压正常微量蛋白尿阳性的患者, KDOQI工作组建议在无副作用和不良事件的情况下, 逐渐滴定至降压治疗允许的最大剂量。,Am J Kidney Dis. 2012; 60(5): 850-886,RAS阻滞剂联合治疗问题,ACEI与ARB合用：降低蛋白尿作用增强，但副作用增多，对肾脏的保护作用有待进一步研究。2006年一个meta分析显示：RAAS两种药物合用，对蛋白尿降低及肾功能有好的作用。但ONTARGET研究显示：替米沙坦与雷米普利合用可以降低血压、减少蛋白尿，但肾脏替代治疗发生率、高血钾、死亡率增加。肾素拮抗剂 与ACEI、ARB合用：单独应用阿利吉仑可以减少蛋白尿20%。但在阿利吉仑研究者发现，与ACEI或ARB合用肾功能损伤加重、有低血压、高钾血症。因此FDA及EMA发布了阿利吉仑与ACEI/ARB合用的警示和禁忌（2012.5.20）醛固酮拮抗剂与ACEI、ARB合用：安体舒通、依普利酮可以显著减少1型或2型糖尿病患者蛋白尿， 但高钾血症增加，对肾功能的保护作用还缺乏临床研究,仅供内部学习使用,ARB,CCB,其他降压药物,噻嗪类利尿剂,ACEI,阻滞剂,ESH 2013指南：不同药物间的联合,绿色实线：优先推荐的联合； 绿色虚线：有作用的联合(在某些限制条件下)黑色虚线：可能但没有被很好证实的联合； 红色实线：不推荐的联合,Journal of Hypertension 2013, 31:12811357,已进行的糖尿病肾病治疗临床研究 血糖、血压及心血管高风险治疗除外,确定有效的 -ACEI或ARB：减少蛋白尿，保存GFR有希望的治疗 -利格列汀：减少蛋白尿，可能减少肾脏终点事件可能有用的 -己酮可可碱：可能减少蛋白尿 -维生素D受体激动剂：可能减少蛋白尿，保存GFR -Atrasentan（阿曲生坦-内皮素受体拮抗剂）：可能减少蛋白尿 -醛固酮拮抗剂：减少蛋白尿RCT研究中结果不理想的 -Bardoxolone（Nrf-2）阻滞剂：增加GFR，减少蛋白尿 - ACEI+ARB:减少蛋白尿，可能有潜在的严重副作用 -阿利吉仑：RCT终点不理想 -Avosentan（内皮素受体拮抗剂）：RCT终点不理想 -甲苯吡啶酮（解热抗炎药）：GFR保护作用不可靠 -吡哆胺（维生素B6）：对蛋白尿和GFR无作用 -Ruboxistaurin（PKC-特异性阻滞剂）：未进行临床试验 -抗转化生长因子单克隆抗体：RCT终点不理想,2012 update on diatebes kidney disease.MINERVAMED 2012;103: 219-34,肾脏疾病状态增加糖尿病患者10年累积死亡率,Afkarian M et al. J Am Soc Nephrol. 2013:24:302-308,虚线表示无糖尿病无肾脏病人群的累积死亡率，为7.7%。图中数字为较对照组增加的累积死亡率。数据经年龄，性别和种族标准化白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比(UACR) 30 mg/g GFR 受损：eGFR30%,根据GFR水平和白蛋白尿诊断糖尿病肾病(DKD),糖尿病肾病肾脏病进展的防治,糖尿病肾保护及治疗四原则,Miyata T. Nephrol Dial Transplant 2006; 10: 14,肾脏疾病进展的促进因素,降低血压、治疗微量白蛋白尿，降低血压是基石对任何阶段的糖尿病将血糖控制在正常调整血脂 停止吸烟、减肥、锻炼,高血压，尤其是肾小球毛细血管内高血压以及产生的高滤过饮食蛋白的供应长期糖尿病继发性甲状旁腺机能亢进脂代谢异常(高甘油三酯血症、 高胆固醇血症)蛋白尿代谢性酸中毒,Kidney Int 2011; 80: 17-28,KDIGO: 肾脏疾病根据蛋白尿与不良事件相关性的分期方法,轻度肾功能减退即可显著增加心血管死亡率和发病率,筛选 1,120,295 例受试者，在19962000年间持续监测肌酐的变化情况,Go AS et al. NEJM 2004; 351(13): 1296-1305,KDIGO: 肾脏疾病根据eGFR与不良事件相关性的分期方法,Kidney Int 2011; 80: 17-28,哪些患者进展更快，预后更差？影响糖尿病肾病进展的主要因素有那些？RAS阻滞剂临床应用问题？糖尿病肾病主要不良事件是什么？,数据来自1999-2004年进行的第4次美国国家健康与营养调查 研究对象：年龄20岁的2型糖尿病患者，n=1462,CKD39.7%,Koro CE, et al. Clin Ther;2009. 31:2608-2617,在2型糖尿病患者，合并CKD的比例高达40%,3期,4/5期,控制血压对糖尿病肾脏疾病进展的影响,良好的血压控制可以有效延缓糖尿病肾病进展、可以防治糖尿病心血管并发症，但在血压控制良好的人群，血压不是糖尿病肾病GFR降低的重要影响因素：IDNT研究发现，血压控制可以减少蛋白尿，延缓糖尿病肾