Meta-分析的统计过程

（第三讲）,Meta-分析的统计过程,2009-08-19,寇长贵流行病与卫生统计学教研室吉林大学公共卫生学院,系统综述systematicreviews,针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行综合大量类似研究，是循证决策的良好依据综述过程依照一定的标准化方法,meta分析,Meta希腊词，意为“after,morecomprehensive,secondary”我国曾翻译为后分析、荟萃分析、元分析、综合分析是以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行收集、合并及统计分析的一种方法（Glass）是对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法（Sack）是用以汇总众多研究结果的各种定量分析（Hedge）是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件（Fleiss&Gross）,Meta-分析,From:CriticalAppraisalSkillsProgramme(CASP),Oxford.,系统综述,综述,Meta分析的功能,定量综合；对同一问题提供系统的、可重复的、客观的综合方法；通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值；回答原各研究未提出的问题。,meta分析的指征,(1)主要用于RCT需要做紧急决定，又无时间进行一项新的试验大规模试验不可能时药物疗效及其副作用的评价研究结果矛盾时(2)观察性研究慎用,什么情况下不使用meta分析,缺乏相关的和可靠的资料切记：进行分析的目的是对最佳证据的概括误导的资料比缺乏资料更糟糕缺乏合理性(没有实际意义)切记：进行分析的目的是帮助人们对医疗保健做决策,Meta分析的应用,干预措施的评价估计预防、治疗、康复的效果和风险诊断性试验提供更为可靠的诊断性试验精确性计算流行病学提供更为可靠的病因，危险因素的估计,Meta分析的步骤和方法,提出问题，制定研究计划检索资料选择符合纳入标准的研究纳入研究的质量评价提取纳入文献的数据信息资料的统计学处理敏感性分析形成结果报告,一提出问题、拟定研究计划,明确研究目的干预、诊断措施评价，危险因素研究，卫生决策提出问题提出的问题应该有清晰明确的定义（PICO_S）受试者是什么人?Participants干预措施是什么?Interventions比较的是什么?Comparison临床结局是什么?Outcomes研究设计是什么?Study根据提出的研究问题，制定入选标准提取和分析资料的方法和标准,例如：高血压药物治疗是否能降低原发性高血压患者的心血管疾病发病和死亡危险?问题应包括以下内容：受试者是什么人?原发性高血压患者干预措施?抗高血压药物治疗比较是什么?安慰剂或者无治疗对照临床结局是什么?心血管事件和死亡研究设计是什么?随机对照试验,二收集资料,原则：多途径、多渠道、最大限度收集相关文献1检索电子数据库(系统综述原始研究)2查阅相关实践指南3咨询相关领域的专家4查阅近期相关会议的文摘5问讯医药公司开展的相关研究6手检主要的、相关的专业期刊7检索进行中的临床试验注册库8查阅相关系统综述与原始研究的参考文献,电子数据库,三、根据入选标准选择合格的研究,根据PICO_S严格纳入还要考虑发表的时间发表的语言重复发表,四、复习每个研究并进行质量评估,至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：（1）方法学质量：研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度；（2）精确度：即随机误差的程度，一般用可信限的宽度来表示；（3）外部真实性：研究结果外推的程度。,Jadad量表,(1)受试者分组是否真正随机；(2)随机方案是否隐藏；(3)是否详细说明入选标准；(4)组间基线是否可比；(5)研究过程中是否使用了盲法；(6)对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细记录，是否报告失访原因；(7)是否采用ITT(意向分析法)分析结果；(8)患者的依从性(compliance)如何。,Jadad量表,记分为15分，1或2分：低质量，35分：高质量：随机化方法：恰当如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)；不清楚试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)；不恰当如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分).盲法：恰当使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)；不祥试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)；非盲法未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分).失访与退出：具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)；未报告撤除或退出的数目或理由(0分).,五、提取变量，填写过录表建数据库,每一个研究都应按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表，进一步使用专用的meta分析软件如MetaView或其它统计软件如SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库。需要注意的是对计量资料必须注明单位，比较的两组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的比率来表示。提取资料和计算机录入时最好由双人独立进行，以保证资料摘录和输入的质量。,数据提取的基本框架,图中取值多比较组双人提取结果不一致标准差SD与标准误SE之间的关系SESD/点值，95可信区司Cl与标准误SE之间的关系,数据提取中的问题,六、统计分析,计算每个研究的效应量及方差计算每个研究效应量的权重计算合并效应量异质性检验合并效应量的可信区间合并效应量的检验,1单个研究的统计量,根据资料类型选择单个研究的统计量dj：(1)分类变量可选择的统计量比值比，OR(oddsratio)相对危险度，RR(relativeRisk)率差（绝对危险度），RD（ratedifference）(2)数值变量可选择加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)为统计量。用于描述单个研究的实验结果，其结果解释与常规统计描述指标相同。,2单个研究的方差,根据资料类型选择单个研究的统计量di的方差Var(di)单个研究统计量di的计算方法确定后，其方差的计算方法也随之确定。方差可用于可信区间和假设检验的计算。,3异质性检验与异质性分析,按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。因此，Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之达到同质。,异质性检验,异质性检验(testsforheterogeneity)又称同质性检验(testsforhomogeneity）用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性(同质性)。若异质性检验检验结果为P0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型(fixedeffectmodel)；若多个研究结果为P0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型(randomeffectmodel)。,I2（I?）及计算,在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2（I?）。其计算公式如下：,式中的Q为异质性检验的卡方值2，K为纳入Meta分析的研究个数。在Revman中，I?是一个衡量多个研究间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由研究间所致的变异（而非抽样误差所引起的变异）占总变异的百分比。在Cochrane系统评价中，只要I？不大于70%，其异质性可以接受。,临床异质性(概念上的异质性)：如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不同方法学异质性：研究设计与质量不同统计学上的异质性：不同试验中观察得到的效应，其变异性超过了机遇(随机误差)本身所致的变异性,异质性的类型,异质性分析与处理的方法,当异质性检验出现P0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析(subgroupanalysis)、Breslow-Day法和回归近似法。,4多个实验效应的合并,将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的效应量（effectsize）或效应尺度（effectmagnitude），即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。,合并统计量的计算,当多个独立研究的例数不等时，它们的综合效应不等于这多个单独效应的平均数。如三个均数的总均数不等于这三个均数之和除以3。所以，怎样合理的对多个独立研究效应进行合并，是Meta分析统计过程的主要问题之一。,合并统计量的两种统计模型,固定效应模型(fixedeffectmodel)：若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用，可使用固定效应模型。随机效应模型(randomeffectmodel)：若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可考虑使用随机效应模型。,（1）分类变量(category,dichotomous),固定效应模型，指标RR、OR(1)standardoddsratio法(2)Mantel-Haenzel法(3)Peto法随机效应模型，指标RR、OR如:DerSimonian&Laird(D-L)法,（2）数值变量(continuous),固定效应模型(1)WMD，加权均数差法(WeightedMeanDifference)(2)SMD，标准化均数差法(StandardisedMeanDifference)随机效应模型D-L法,常用Meta分析方法一览表,关于随机效应模型,随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是，该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或消除产生异质性的原因。目前，随机效应模型多采用D-L法（DerSimonian&Laird法）。,关于随机效应模型,D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，而这种处理存在着较大风险。通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故应谨慎使用随机效应模型，对其结论也应当较为委婉。,5、合并效应量的检验,用假设检验(hypothesistest)的方法检验多个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：u检验（Ztest）卡方检验（Chisquaretest）根据z或(u)值或卡方值得到该统计量下概率（P）值。若P0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义；若P0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义。,6、合并效应量的可信区间,可信区间(confidenceinterval，CI)是按一定的概率估计总体参数(总体均数、总体率)所在的范围(区间)，如：95%的CI，是指总体参数在该范围(区间)的可能性为95%。可信区间主要用于估计总体参数和假设检验。在Meta分析中，常用可信区间进行假设检验，95%的可信区间与为0.05的假设检验等价，99%的可信区间与为0.01的假设检验等价。此外，森林图即是根据各个独立研究的95%可信区间及合并效应量的的95%可信区间绘制的。,OR与RR的可信区间,若选择OR或RR为合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了1，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P0.05，即合并效应量有统计学意义。,OR和RR的森林图,OR和RR的森林图(forestplots)，无效线竖线的横轴尺度为1，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为OR值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。,Revman.2.7森林图(M-H法),漏斗图及用途,漏斗图（funnelplots）最初是用每个研究的处理效应估计值为X轴，样本含量的大小为Y轴的简单散点图（scatterplots）。对处理效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加，小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；大样本研究的效应估计值分布范围较窄，当没有发表偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”。,RevMan中的漏斗图,在RevMan软件中，漏斗图是采用OR或RR对数值（logOR或logRR）为横坐标，OR或RR对数值标准误的倒数1/SE(logRR)为纵坐标绘制的，然后，以真数标明横坐标的标尺，而以SE(logRR)标明纵坐标的标尺。,漏斗图的用途,漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。,针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析（TangTL,ZhanSY,BMJ.1999,319:160-161）,漏斗图不对称的主要原因,导致漏斗图不对称的主要原因有：选择性偏倚（Selectionbias）发表偏倚（Publicationbias）语言偏倚（Languagebias）引用偏倚（Citationbias）重复发表偏倚（Multiplepublicationbias）等等,Revman.2.7漏斗图（FunnelPlot）,WMD和SMD的森林图,WMD和SMD的森林图，无效线竖线的横轴尺度为0，每条横线为该研究的95%可信区间上下限的连线，其线条长短直观地表示了可信区间范围的大小，线条中央的小方块为WMD或SMD值的位置，其方块大小为该研究权重大小。若某个研究95%可信区间的线条横跨为无效竖线，即该研究无统计学意义，反之，若该横线落在无效竖线的左侧或右侧，该研究有统计学意义。,Revman.2.7森林图(WMD法),Revman.2.7森林图(SMD法),Revman.2.7漏斗图（FunnelPlot）,1ReviewManager(Revman)：该软件是国际Cochrane协作网系统评价的标准化专用软件，其中包含了Cochrane系统评价的各项功能，也包括该组织推荐的各种Meta分析功能，具有操作简单、结果直观的特点。该软件是一个免费软件，用户可在如下网址免费下载：http:/www.cc-,Meta分析的软件,2STATA该软件是美国ComputerResourceCenter研制的统计软件，从1985年起，连续推出了多个版本。该软件可完成二分类变量和连续性变量的Meta分析，也可以进行Meta回归分析，还可以绘制Meta分析的相关图型，如森林图（Forest）、漏斗图（Funnel）和LAbbe图。,Meta分析的软件,3SASforwindows：国际权威的统计软件，可完成各种Meta分析（包括数值、分类资料及固定效应、随机效应模型）的统计工作。4SPSSforWindows：该软件是一个统计专用软件，在其“Crosstable”菜单中，可完成四格表资料Fleiss法的计算工作。,Meta分析的软件,七、敏感性分析,敏感性分析是检查一定假设条件下所获结果稳定性的方法其目的是发现影响meta分析研究结果的主要因素，解决不同研究结果的矛盾性，发现产生不同结论的原因。最常用的方法是分层分析，即按不同研究特征，如不同的统计方