阿维A及其在皮肤科的应用PPT课件

维生素a及其在皮肤科的应用，中国医学科学院皮肤病研究所孙建方、历史、一、二十世纪四十年代的研究认为，维生素a是维持人体某些生理功能不可缺少的生命因素，已开始用于治疗维生素a缺乏症、毛发红疹、毛发苔藓等角化性皮肤病。 有一定疗效，但用量超过正常生理需求量(30005000U/d )的2060倍，引起维生素a的过度副反应，促进维生素a类药物的开发，寻找更大疗效和安全性高的药物。 到1968年Roche实验室改造了维生素a的化学结构，生产了1500多种新产品，1970年临床研究了多种维生素a的衍生物，开发了多种维生素酸类药物，改变了皮肤科的临床治疗现状。 也是皮肤科治疗的革命。 二、维甲酸的分类，现在维甲酸可分为三代：第一代：1.全反式维甲酸(All-trans-retinioidAcid，tretinoin)2.13-顺式维甲酸(Isotretinon，Accutane )、 第二代：1.阿维菌素(Etretinate，Tigason)2.阿维菌素(etretino) Neotigason，Acitretin )，第三代：1.芳香族聚酯(Arotinoidethylester)2.阿达帕林(Adapelene)3.阿达帕林4.arotinoidro-15-0778，三、维甲酸的治疗指数、治疗指数是空腹时维甲酸引起维甲酸过多症的每日最低量和50%乳头瘤消退的维甲酸量之比。 主要反映药物疗效与毒性的关系。 比较表1中几种维甲酸药物的治疗指数，维甲酸高VitA症(mg/kg )的抗乳头瘤作用(mg/kg )的治疗指数为、13-顺式维甲酸400800400/800=0.5次式维甲酸502550/25=2.0次式维甲酸10050100/50=2.0维甲酸10050100/50=2.0芳香族维甲酸酯0.10.050.1/0.05=2.0，总反式维甲酸的治疗指数最低，第二代和第三代维甲酸的治疗指数比总反式维甲酸高10倍。 4、维甲酸的作用机制，1、影响细胞的增殖和分化：调节表皮角质形成细胞的终末分化，减少其平均体积，降低角质层的凝聚力，损伤渗透屏障作用，增加皮肤脱水，抑制角质形成细胞的增殖。 2、免疫调节作用：影响体液免疫和细胞免疫，低剂量具有免疫刺激作用，高剂量具有免疫抑制作用，辅助抗体产生，增强同种异体移植反应，增加皮肤中的朗格汉斯细胞数，抑制淋巴细胞增殖。 3、抑制皮脂腺分泌：延长皮脂腺基底细胞的成熟过程，减少皮脂腺细胞数，降低皮脂腺中增殖细胞的比例，减少皮脂合成。 4、抗炎作用：抑制中性粒细胞游离，损伤单核细胞功能，抑制花生四烯酸及其代谢物的产生，抑制中性粒细胞白三烯和氧阴离子的产生，阻碍溶体的释放。 可以抑制皮肤中胶原酶和明胶酶的产生。 5、抗增殖和抗肿瘤作用：抑制皮肤中鸟氨酸脱羧酶的活性，减少多胺的产生，具有抗增殖作用，增加细胞的修复能力，影响某些化学致癌物质和x线、紫外线的肿瘤转移过程，也有抗癌作用。 6、抗黑色素作用：抑制酪氨酸酶活性，减少黑色素形成，降低黑色素在角质形成细胞中的转移过程。 五、阿昔布a的药代动力学特征，口服阿昔布A50mg，其达峰浓度为300400g/ml，达峰时间为34小时。 平均生物利用度为72%(3695% )，随着食物的同服，生物利用度显着增加。 与血浆蛋白的结合率达98%以上，该药非脂溶性，不易积累于体内，一次口服后半衰期仅2 h，多次给药半衰期为5060。 该药经同分异构化作用转化为13顺式抗生物素，原药和异构体进一步经侧链分解和葡萄糖醛氧化作用代谢，长期停药后36天内排泄99%以上的药物，推测药物血浆浓度降至可检测敏感性(6ng/ml )以下。本药主要通过肾和胆汁排泄。 值得注意的是部分患者体内的枞酸转化为枞酸，应注意药动学特点。 与阿维菌素相比，阿维菌素药代的特征是生物利用度高达72%(3695% )，半衰期短5060小时，组织内难以蓄积。 六、临床应用，芦苇a主要用于治疗：角化性皮肤病等。 各型银屑病，1，阿昔洛韦单疗法治疗银屑病： Berbis双盲试验对58例寻常型银屑病患者口服阿昔洛韦A30mg/d，治疗6周，患者PASI评分平均下降67%。 Lassus对17例寻常性银屑病患者口服阿比司A25mg/d，疗程8周内PASI点下降80%，对照组下降30%。 治疗组84%患者皮损明显消失，对照组80%，两者疗效相当明显。 许多作者对红皮病型银屑病采用1050mg/d的方案治疗，疗程为68周，临床治愈率达80%以上。 Lassus对66例掌跖脓疱型银屑病患者给予30mg/d海狮治疗12周，所有患者皮损消退90%。 Kragblle对泛发性脓疱型银屑病患者口服艾维A40mg/d，8周内，75%患者的PASI得分明显改善。 2、阿昔布a联合应用治疗银屑病，阿昔布a合并PUVA，阿昔布A PUVA与安慰剂PUVA比较观察结果显示，治疗组皮损清除时间47.8天，对照组65.4天，完全消退患者94%，对照组65%(10周)，刺激不良反应，治疗组13.7%，对照组19.9% Ruzicka完成的8周对照研究显示，治疗组口服阿昔洛韦A35mg/d UVB治疗寻常性银屑病，75%以上皮损好转的患者占60%，而对照组安慰剂UVB只有24%的患者达到这种程度。 阿昔布a除PUVA与UVB联合应用外，还可与皮质激素外用同等应用，主要达到提高疗效、减少剂量、减少副作用。 3、阿昔布a治疗角化性皮肤病： lauharanta采用阿昔布A30mg/d，2月后改为1030mg/d，治疗17毛囊角化症，疗程4月，最终3例痊愈，7例明显改善，3例中度改善。 Bruckner治疗8例严重常染色体隐性遗传性鱼鳞病，首次服用艾巴A35mg/d，1月后改为1050mg/d (疗效增减)，疗程4个月，结果3例痊愈，3例明显改善，2例中度改善。 同样采用艾维A0.5mg/kg/d治疗弥漫性掌跖角化，4月以后有中等改善。 另外，芦苇a还可应用于毛发红糠疹、汗孔角化症、毛发苔藓、可变型红斑角化症等角化性皮肤病。 4、阿昔布a治疗其他皮肤病： Laubery治疗59例扁平苔藓，口服阿昔布A30mg/d，疗程24周，结果45例明显好转。 Ruzicka首次应用艾维A50mg/d治疗20例皮肤红斑狼疮，治疗期13周，结果8例痊愈，7例明显改善，5例疗效不明显。 其他病种有天疱疮、疱疹样皮炎、Grover病、硬萎、皮乳头瘤病、大疱型表皮松解症等。 5、阿昔布a治疗皮肤肿瘤：阿昔布a可用于治疗：BCC、SCC、淋巴瘤、黑色素瘤、黏膜白斑、日光性角化等，主要作为辅助治疗。 6、阿昔布a治疗病毒性疣，包括泛发性扁平疣、寻常性疣、跖疣、疣状表皮发育不良、巨大型尖锐疣等，疗程28周可取得满意疗效。 七、阿昔布a的不良反应和对策，阿昔布a的临床应用引起多种不良反应，主要表现为维生素a过多症。 1、皮肤与黏膜反应：皮肤干燥：颜面红斑、掌跖脱落、皮肤萎缩、光敏、皮肤脆性增加、瘙痒、感觉异常等。 粘膜干燥：包括口干、鼻干、唇炎、口角炎、鼻出血、鼻炎和结膜炎等。 甲的变化：表现甲的剥离、甲的营养不良、甲沟炎等。 毛的变化：毛囊炎，毛脱落。 皮肤黏膜干燥不良反应多在数周后出现，发生率高，报告85100%，但一般患者可以耐受，无需停药。 处理对策：可外敷护肤霜、保湿霜，避免戴隐形眼镜，某些中药处方例可使用生脉饮、麦冬汤。2、畸形性：畸形主要是孕3个月前发病的服药者，主要表现为脊椎、中枢神经系统和内脏畸形，发生率约占25%，胚胎毒性主要表现为流产和死胎。 解决办法：服用异维甲酸应在妊娠4周前和停药2月内避孕，使用阿维菌素a应在治疗4周前、治疗期和停药2年内避孕。 3 .血脂的影响：主要引起甘油三酯升高，胆固醇和低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，这些副作用与抗生物素的服用量有关，在有高胆固醇血症倾向的患者中更为明显。 预防方法：给药后定期检查，减少用量或停药，服用降酯药或鱼油，低脂饮食。 4 .肝功能的影响：长期给药可引起肝功能异常，AST、ALT、CPK、LDH、-GT上升，发生率在1428%之间，但程度多为轻度异常。 对策：给药1月后检查肝功能，随后每3月复查，发现异常值为正常值的2倍以上且持续存在(1周)时，应停药。 治疗期间酒、低脂饮食，必要时服药。 5 .肌肉骨骼的影响：长期给药可引起骨肥大、骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童出现骨髁早闭、骨生长延迟、骨质疏松症等，等到关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高。 对策： 7岁以下儿童应尽量避免使用，长期给药每612月定期行x线检查，主要调查脊柱和长骨的变化，注意骨、身高和生长率的变化。 6 .中枢神经系统：引起头痛、头晕、抑郁症，出现强直，步态不稳定，假脑肿瘤改变。 7 .其他：眼睛：眼睛疼痛，怕光，视力障碍，眼泪，白内障，夜视力下降等。 消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、急性后重、胰腺炎、消化不良等。 全身状况：疲劳、不适、发热、肌无力、食欲增加、性欲减退等。 实验室的变化：尿酸、非蛋白性氮、血像和分类的上升等，WBC和血小板的下降也有。 一般不良反应与用药量有关，骨骼系统的影响是不可逆反应，除此之外，不良反