2型糖尿病的个体化治疗 - 湖南省第二人民医院

2型糖尿病的个体化治疗及其胰岛素的合理应用,中南大学湘雅医院内分泌科钟惠菊,糖尿病流行近况,糖尿病是一种困扰全球的慢性疾病，糖尿病正在成为全球性健康问题，是一种困扰全球的慢性疾病目前全世界约有2.3亿例患者。估计到2025 年，患者数目将增加到3.5 亿例。中国糖尿病患病率的攀升在 2010年3月份根据中国糖尿病和代谢综合征的一项研究报告最新公布资料显示，中国糖尿病总患病率为9.7，糖尿病前期患病率为15.5，患有糖尿病的成年人口高达9200万，糖尿病和糖尿病前期人群已超2亿。,中国“已成为世界糖尿病流行的中心”,（million）,Brussels, Belgium25 March 2010,2010-3月IDF主席举行媒体发布会，通告了中国成人糖尿病流行病学情况，宣布中国糖尿病患者人数高达9240万，1.482亿成人处于糖尿病前期，“已超过印度，成为世界糖尿病流行病的中心”,Jean Claude Mbanya教授，IDF主席,/press-releases/idf-press-statement-china-study,并发症是糖尿病死亡的主要原因,1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102。2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,最大限度地保护和恢复细胞功能,最大限度地减少低血糖危险,最大比率的糖尿病患者血糖全面、长期达标,糖尿病控制的要求,不同种族，应采用不同的治疗模式,纠正胰岛素作用障碍,改善胰岛素分泌缺陷,+,东方人基础胰岛素,HbA1c,西方人胰岛素增敏剂TZD、双胍,血糖控制疗效和安全性的平衡,有效性（高血糖） 疗效最大化,安全性（低血糖）,不同作用机制降糖药物联合,血糖控制,合理配伍,副作用最小化,安全与疗效间寻找支点,个体化联合,规避已知药物联合的风险,一线治疗,二线治疗,三线治疗,四线治疗,生活方式干预,AGI 或胰岛素促泌剂,TZD 或DPP-4酶抑制剂,基础胰岛素或预混胰岛素,GLP-1受体激动剂,AGI或胰岛素促泌剂或TZD 或 DPP-4酶抑制剂,基础胰岛素 + 餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物,基础胰岛素或预混胰岛素,或,或,如血糖控制不达标 (7.0%), 则进入下一步主要治疗途径备选治疗途径,2010年中国2型糖尿病防治指南,二甲双胍,AGI或胰岛素促泌剂,生 活 方 式 干 预,1 中国糖尿病患病率；2 中国糖尿病诊断标准；3 糖尿病控制目标；4 高血压控制目标；5 新型降糖药物在中国的上市；6 降糖药物选择及高血糖治疗流程；7 胰岛素起始治疗的选择；8 手术治疗糖尿病；9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗,2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点,1 中国糖尿病患病率；2 中国糖尿病诊断标准；3 糖尿病控制目标；4 高血压控制目标；5 新型降糖药物在中国的上市；6 降糖药物选择及高血糖治疗流程；7 胰岛素起始治疗的选择；8 手术治疗糖尿病；9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗,2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点,1 中国糖尿病患病率；2 中国糖尿病诊断标准；3 糖尿病控制目标；4 高血压控制目标；5 新型降糖药物在中国的上市；6 降糖药物选择及高血糖治疗流程；7 胰岛素起始治疗的选择；8 手术治疗糖尿病；9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗,2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点,2型糖尿病的三个发展阶段,阶段 病理生理 指标第一阶段 - 胰岛素抵抗 - 胰岛素分泌 -正常血糖第二阶段 - 较严重胰岛素抵抗 - 早时相餐后胰岛素分泌受损 -IGT(餐后高血糖）第三阶段 - 严重胰岛素抵抗 2型糖尿病 - 胰岛素分泌受损 - 空腹高血糖 - 内源性血糖升高 - 餐后高血糖,1.Warram J,et al:Ann Intem Med 1990,113:909-9152.Mitrakou A,et al: N Engl J Med 1992,326:22-293.Ninneen SF: Diabetic Med 1997,14(suppl 3):s19-s24,12,细胞功能减退是血糖异常的关键,Eleuterio Ferrannini,MD. impaired beta-cell function, in 66th ADA,2006,不发生T2DM,-细胞量,肥胖 阶段,代偿成功,-细胞凋亡增加,年,IGT,发生T2DM,10,20,30,40,50,60,70,50,100,150,14,1）Primary Care, 1999，26, 771789 (2）Cerasi E. 中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 78794,2型糖尿病的进展,IGT,糖尿病诊断,胰岛细胞功能,50%,胰岛细胞功能异常- 2型糖尿病进行性发展,- 4 5%/年,随着胰岛功能进行性下降，2型糖尿病逐渐发生发展,长期有效的控制HbA1c水平个体化安全性耐受性方便性价格降糖之外的额外益处？（未能证实）增加剂量与联合用药,2008 ADA/EASD共识降糖药物选择依据,新诊断，病程短 强化降糖治疗确实可能带来长期的心血管受益 年龄大，病程长，合并症多 患者进一步降低HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的临床益处并不明显（ADVANCE、VADT)甚至有害（ACCORD)。与常规治疗相比，强化治疗反而增加具有以下基线特征患者死亡率：A1C8.5%/神经病变史/阿司匹林服用史。,循证医学支持个体化治疗,Calles-Escandon J Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics: The ACCORD Trial. ADA 2009.OP.,个体化治疗,个体化的降糖方案 降糖药的选择应有针对性,控制目标的个体化设定,2009年/2010年ADA临床指南 （HbA1C是血糖控制的最基本目标） 目标设定按照以下因素个体化（individualized)去设定 糖尿病病史 年龄/预期寿命 共存疾病情况 已知冠心病或严重微血管并发症 低血糖昏迷 患者具体情况根据患者个体情况选择严格的或相对宽松的血糖控制方案,Standards of Medical Care in Diabetes2009. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1,S13-S61Standards of Medical Care in Diabetes2010. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1.S11-S61,新诊断病人个体化治疗策略,严格的血糖控制 选用最低低血糖风险药物 A1C目标6.5%-7% 选择具有细胞保护功能药物 重视心血管危险因素 如果A1C9.0%则考虑使用胰岛素,UKPDSLegacy Effect,Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304,血糖控制不达标且不伴并存疾病个体化治疗策略,Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304,血糖控制不佳可能发生一种或几种微血管疾病,严格的血糖控制A1C逐步降低进行糖尿病教育评估低血糖风险,UKPDSLegacy Effect,相对宽松血糖控制年龄大，病程长，合并症多,Del Prato S et al., Int J Clin Pract, February 2010, 64, 3, 295304,设定相对宽松的控制目标逐步地降低HbA1C 尤其注意避免低血糖加强对并发症的管理药物选择时应警惕药物相互作用,Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304,伴心血管疾病的糖尿病患者个体化治疗策略,糖尿病长病程血糖控制差药物使用负担,衡量血糖控制与低血糖风险受益逐步降低A1C注意药物相互作用评估低血糖风险,ACCORDVADTADVANCE,低血糖危险人群个体化治疗策略,长病程糖尿病患者 既往低血糖史 肾脏功能受损 饮食或生活习惯不规律,较宽松血糖控制目标A1C逐步控制选用低血糖风险较低的药物评估低血糖风险,ACCORDVADTADVANCE,Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304,胰岛素抵抗,胰高糖素抑制不足细胞功能失调,胃肠道吸收葡萄糖,慢性细胞功能衰竭,胰岛素分泌不足细胞功能异常,2型糖尿病现有治疗选择,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40,未解决,未解决,二甲双胍格列酮类,磺脲类格列奈类,-糖苷酶抑制剂,肝糖输出增加,DPP4抑制剂,1）DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 2）Diabetes Care. 2006;29:26322637.3) Diabetes Care. 1998;21:13011305. 4）Ann Intern Med. 2002;137:2533. 5）J Clin Invest. 2001;108:11671174,胰高糖素抑制不足细胞功能异常,慢性细胞功能衰竭,胰岛素分泌不足细胞功能异常,二甲双胍,胰岛素抵抗,胰岛功能异常,全面针对病理生理缺陷优化 简化,2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预,26,糖尿病治疗药物学上的里程碑,27,2型糖尿病降糖药物的作用靶点,Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213226.,28,DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000.,29,磺脲类,格列奈类,双胍类,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,DPP-4抑制剂,30,2型糖尿病的治疗选择,磺脲类1代 如：氯磺丙脲，甲苯磺丁脲2代 如：格列本脲，格列齐特， 格列齐特，格列喹酮缓释剂非磺酰脲类促泌剂苯甲酸衍生物 如：瑞格列奈氨基酸衍化物 如：那格列奈双胍类如：二甲双胍噻唑烷二酮类如：罗格列酮，吡格列酮,-葡萄糖苷酶抑制剂如：阿卡波糖DPP4抑制剂如：列汀类胰岛素常规胰岛素中效/长效胰岛素预混胰岛素胰岛素类似物速效长效固定剂量的复合剂型如： 格列本脲/二甲双胍 格列吡嗪/二甲双胍 罗格列酮/二甲双胍,诊断为2型糖尿病时:50%的患者已经伴有并发症1近50%的细胞功能已经丧失2目前治疗现状:2/3的患者HbA1c未达标3,4大部分患者需要多种药物联合治疗才能血糖达标5,2型糖尿病需要早期治疗,1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21S25. 3Saydah SH, et al. JAMA 2004; 291:335342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:20052012.,OAD + 基础胰岛素,OAD + 每日多次胰岛素注射,饮食和运动,OAD* 单药治疗,OAD 联合治疗,OAD 逐步加量,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,HbA1c = 7%,HbA1c = 6.5%,积极的控糖治疗：早期联合疗法,*OAD = 口服降糖药,早期达到治疗目标减少联合药物或单药加量可能引起的副作用选用作用互补的降糖药物可能带来更大的长期获益使血糖得到长期控制，延缓疾病进程,早期联合治疗潜在的优势,早期联合治疗方案,如果三个月后 HbA1c 6.5%*饮食和锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,诊断时 HbA1c 9% 饮食和锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素,0,1,2,3,4,5,6,诊断时HbA1c 9%饮食和锻炼的同时应用单一药物治疗,诊断后的月份,6个月内达到 HbA1c 6.5%* 的标准,*空腹/餐前血浆葡萄糖 110 mg/dL (6.0mmol/L) （如果测量HbA1c 不方便）联合应用作用机制互补的药,Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:13451355.,2型糖尿病的胰岛素治疗,常规治疗短期治疗强化治疗(MSII.CSII)和口服降糖药的联合治疗静脉治疗,胰岛素治疗方法分类,血糖不达标，则进入下一步治疗,中国2型糖尿病防治指南. 2010年版.,37,随着病程进展，2型糖尿病患者细胞功能进行性衰退,Adapted from UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249,38,药物治疗最终将从口服药向胰岛素转变,39,UKPDS提示：在确诊6年后大约50以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到6.0 mmol/L,Wright A et al. Diabetes Care 2002; 25:330336.Lusignan S et al. BMC Family Practice 2005; 6:13.,需要使用胰岛素的患者 随糖尿病病程的延长而增加,40,起始治疗的胰岛素选择,中国2型糖尿病防治指南. 2010年版.,41,胰岛素治疗的方案,起始治疗,强化治疗,42,起始基础胰岛素,继续口服降糖药物治疗， 联合中效或长效胰岛素睡前注射能减少夜间肝糖原的产生，降低空腹血糖，改善白天口服降糖药的效，从而改善全天的血糖控制每天只注射一次，操作简单，不需要住院，容易接受，依从性好,朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:210,43,基础胰岛素的起始剂量和调节,中国2型糖尿病防治指南. 2010年版.,44,优化治疗：NPH胰岛素由每日1次增加为每日2次,45,2型糖尿病胰岛素的替代治疗,即停用口服降糖药改用胰岛素治疗.2型糖尿病者铭10-15年治疗特别是不规则的治疗，经常处于高血糖状态，胰岛B细胞功能逐渐下障甚至衰竭致口服降糖药失效，大于30u/日胰岛素治疗仍不能控制血糖的2型糖尿病，说明胰岛功能很差甚至基本衰竭，应像1型对待.,胰岛素替代治疗的常用方案,胰岛素多次注射： 1. 短效中效：3短2中，3短+1中 2. 速效长效：3短1长胰岛素泵诺和锐30每日三次预混胰岛素每日两次,胰岛素强化治疗的适用人群,1型糖尿病妊娠：妊娠糖尿病；糖尿病合并妊娠需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病已经使用胰岛素治疗但不能达到目的初诊2型糖尿病血糖较高围手术期感染妊娠,中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版）,48,胰岛素强化治疗的禁忌证,有严重低血糖危险增加的病人例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者幼年和高年龄患者有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况酒精中毒和有药物成瘾者精神病或精神迟缓者,49,强化治疗的方案,方案增加服药数量增加服药频率增加或修正胰岛素治疗,50,特殊情况的胰岛素治疗,妊娠与糖尿病,儿童和青少年糖尿病,围手术期,糖尿病与感染,脆性糖尿病,其他情况,肥胖者是否可以使用胰岛素治疗？,52,吴贵福等. 陕西医学杂志 2008, 37(10): 1412-1413.,胰岛素治疗的注意事项-日剂量,日剂量不应过多：应在生理剂量（40u/日)范围，过高导致外源性高胰岛素血症，促进体重增加、低血糖、动脉硬化如果日剂量需求大联合口服药如噻唑烷二酮类、双胍类或-糖苷酶抑制剂等有助于减少胰岛素用量如果每天胰岛素的注射剂量超过了3640U，应当分为一天两次或三次注射胰岛素全基础胰岛素铺垫好，餐前R不需要过大,廖二元，超楚生.内分泌学.人民卫生出版社,53,胰岛素治疗的注意事项-个体化原则,确定治疗剂量及剂量的调整均应遵循个体化原则根据空腹血糖确定初始胰岛素剂量初始剂量宜小，此后根据治疗反应逐渐加量1型糖尿病患者初始剂量可按0.4-0.5U/kg.d给予2型糖尿病患者初始剂量可按0.2-0.4U/kg.d给予老年或虚弱的患者初始剂量应减至0.2-0.3U/kg.d，每次增减以2U为宜,54,廖二元，超楚生.内分泌学.人民卫生出版社,新诊断糖尿病的临床特点,病情程度各异（FBS，PBS，HbA1C）胰岛素抵抗程度不一（超重，肥胖）胰岛素分泌缺陷程度不一可能存在并发症（肾功能不全，肝损，CVD）,面对一个新诊断的糖尿病,选择胰岛素？口服降糖药？胰岛素治疗方案？单药治疗？联合治疗？单药治疗选哪一类药