抗生素合理应用PPT参考幻灯片

抗生素的合理应用,吉林省吉林中西医结合医院呼吸科李秀茹,1,一.抗生素合理应用原则,对病原菌有效感染部位能达到有效浓度兼顾病人生理、病理、免疫状况药物经济学,2,二.临床常用抗生素,-内酰胺类抗生素氨基糖苷类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物,3,-内酰胺类（-lactams）抗生素,青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类,4,青霉素G青霉素类半合成耐酶广谱复合青霉素一代:头孢唑啉-内酰胺类头孢菌素二代:头孢呋辛三代:头孢噻肟、曲松、他啶四代:头孢吡肟头霉素类:头孢西丁非典型碳氢霉烯类:泰能-内酰胺类单环类:氨曲能氧头孢烯类,5,青霉素类,青霉素G半合成青霉素类半合成耐酶青霉素半合成广谱青霉素复合青霉素,6,青霉素G,主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药（产生各种-内酰胺酶灭活青霉素G),7,半合成青霉素类,半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林，成人每日2-4g。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,8,半合成广谱青霉素：因对各种-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少阿莫西林：抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌活性是氨苄西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染哌拉西林：对绿脓杆菌、肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强，主要用于临床轻、中度感染，剂量8-16g/天,9,替卡西林：对绿脓杆菌作用较好，对其它G-菌作用强于阿莫西林阿洛西林：对G+，G-及部分厌氧菌均有良好抗菌活性，尤其对绿脓杆菌有明显疗效，成人每日4-8g美洛西林：抗菌谱与阿洛西林相似，对绿脓杆菌抗菌活性较强，常用于需氧及厌氧菌混合感染的腹腔和妇科感染，成人每日4-8g,10,复合青霉素,一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素（阿莫西林250mg+双氯西林125mg）半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂,11,12,头孢菌素,一代头孢菌素：头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶头孢泊肟、头孢克肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢布烯、头孢地尼四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗,13,一代头孢菌素,对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差对-内酰胺酶稳定性差半衰期短，不易透过血脑屏障有一定肾毒性常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶,14,二代头孢菌素,兼顾G+及G-菌（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSA、肠球菌等无效）-内酰胺酶稳定性增加血半衰期较短，无显著肾毒性常用品种头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯,15,三代头孢菌素,G-菌作用强，G+作用大多较差大多数-内酰胺酶高度稳定胆汁，脑脊液中浓度高基本无肾毒性常用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢泊肟、头孢克肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢布烯、头孢地尼,16,四代头孢菌素,细胞膜的穿透性更强-内酰胺酶稳定更强，亲和力低对球菌作用增强常用品种：头孢吡肟、头孢匹罗,17,其它-内酰胺类抗生素,头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差。常用品种：亚胺培南、美洛培南、帕尼培南单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）,18,-内酰胺类使用注意事项,半衰期短，大多半衰期为0.52小时，需分次给药（头孢曲松为68小时）溶液易分解，现用现配。（青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+体内蛋白、青霉噻唑蛋白IgE结合过敏性休克）（0.1%肾上腺素0.51.0ml肌注）存在交叉过敏,19,氨基糖苷类,对G-菌有强效对部分G+菌（葡萄球菌）有效对厌氧菌无效,20,21,氨基糖苷类使用注意事项,碱性条件下抗菌作用强耳、肾毒性神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）,22,大环内酯类,对G-、G+菌有抗菌活性主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等,23,24,新大环内酯类,特点:半衰期长耐酸,不受食物影响胃肠道副作用少,25,喹诺酮类药物,近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶。对G+，G-菌均有较强的作用对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星左旋氧氟沙星、司巴沙星、加替沙星、莫西沙星等,26,喹诺酮类药物,27,其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症替考拉宁（他格适）：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染,28,其它抗菌药物,四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等多粘菌素类：多粘菌素B,29,三.抗生素的耐药机理,产生灭活酶靶位改变摄入减少主动外运细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性,30,(一)产生灭活酶,-内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素红霉素林可霉素、克林霉素,31,(二)靶位改变,32,（三）摄入减少,主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关,33,（四）主动外运,有些抗生素（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高,34,各类抗生素的主要耐药机制,35,四.常见细菌的耐药及抗生素的选择,36,（一）耐青霉素肺炎球菌,1.NCCLs诊断标准青霉素MIC测定(试管稀释法、E-test)susceptibleintermediateResistant0.06mg/L0.12-1mg/L2mg/L苯唑西林纸片法抑菌圈直径20mm为敏感抑菌圈直径19mm中间或耐药，不能区分,37,2.流行状况：1977，南非首先报道耐青霉素肺炎球菌的感染西班牙40%，匈牙利58%，爱尔兰1988年为1%到1995年10.6%，英国部分地区从1987年的3%增至1991年的21%，美国由80年代的5%增至1991-1992年的20%，韩国50-70%儿童或老年人的死亡率，菌血症为40%，脑膜炎为60%,（一）耐青霉素肺炎球菌,38,3.耐药机理肺炎球菌耐青霉素的机制不是由于-内酰胺酶的产生造成，而主要由于PBPs的改变正常肺炎球菌有6种PBPsPBP1a,1b,2a,2b,2x,3),其中2b,2x是细菌生存所必须的，其耐药菌株的PBP2x增多及染色体基因变异,（一）耐青霉素肺炎球菌,39,4.耐药状况低度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco敏感高度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco耐药,（一）耐青霉素肺炎球菌,40,5.治疗肺炎球菌主要引起呼吸系统感染，中耳炎、副鼻窦感染及脑膜炎,（一）耐青霉素肺炎球菌,41,(二)耐甲氧西林葡萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcus,MRS),1.MRS诊断标准：NCCLS诊断标准：苯唑西林MIC4mg/L或甲氧西林16mg/L（培养基加2-4%NaCl,pH7.0,30C孵育24-48小时）现强调从MecA基因存在与否进行诊断，因为有许多耐药相关基因及调节基因，耐药性表达受多因素影响,42,MRS已成世界性流行，与爱滋病、病毒性肝炎同称为当今世界三大感染性疾病之一，已成为院内感染的重要菌株，各地报道不一，大多在30-50%，有的高达80-90%近年来由于创伤性检查，人工器官的发展，MRCNS的感染已趋重要地位,(二)MRS,43,4.葡萄球菌的治疗：感染人体致病的葡萄球菌有十多种，最多见的是金葡菌和表皮葡萄球菌从临床治疗来讲需区分,(二)MRS,44,葡萄球菌感染治疗,葡萄球菌,-内酰胺酶（-）,-内酰胺酶（+）,首选青霉素G（仅5%左右的菌株）,耐酶青霉素mecA基因：复合青霉素（-）一代头孢二代头孢,万古霉素、替考拉宁去甲万古霉素利福平、磷霉素mecA基因：氧氟沙星、环丙沙星（+）阿米卡星、奈替米星SMZco、米诺环素等,首选,首选,次选,45,(三)耐药性肠球菌,1.主要包括：粪肠球菌屎肠球菌鸟肠球菌黄色肠球菌恶臭肠球菌坚韧肠球菌孟德肠球菌鸡肠球菌肠肠球菌,46,2.肠球菌耐药性：耐受性：主要是由于特殊PBP5的产生MBC/MIC32；-内酰胺类+氨基甙类固有及获得性耐药，主要是对氨基甙类耐药。中度耐药：MIC62-500mg/L,细胞壁通透性下降，-内酰胺类+氨基甙类高度耐药：MIC1000mg/L，ApH(2)-AAC(6)氨基甙类钝化酶，万古霉素,(三)耐药性肠球菌,47,3.耐万古霉素肠球菌万古霉素抑制细菌的粘肽多聚酶，使转糖基作用不能进行，同时抑制转肽作用，使粘肽不能合成细菌死亡。耐药株是由于粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸被D-丙氨酰-D-乳酸取代。耐药率5-10%,(三)耐药性肠球菌,48,耐药方式有三种：由VanA基因编码，对万古、壁霉素均高度耐药由VanB基因编码，对万古呈不同程度耐药，对壁霉素敏感，不能诱导VanB蛋白及必需蛋白酶的合成由VanC基因编码，仅存在于少数极少见的肠球菌菌种中，无临床意义,(三)耐药性肠球菌,49,50,链阳霉素（Streptegramin)：由A、B两组分组成，A组分使P位的肽酰基转移酶灭活，B组分使A位的氨基酰tRNA与P位肽酰tRNA错位，肽链不能形成，认为对MRS及耐万古的肠球菌有效利耐唑胺（LINEZOID）,(三)耐药性肠球菌,51,（四）绿脓杆菌,膜通透性低、生物被膜、产生各种灭活酶及主动外排系统对许多抗菌药物天然耐药可单用或联合应用下述药物：头孢吡肟、哌拉西林、特美汀、特治星、头孢哌酮、舒普深、头孢他啶、氨曲南、亚胺培南美平、克倍宁、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素,52,（五）大肠杆菌和肺炎克雷伯菌,几乎100%产生-内酰胺酶：产青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，需用复合青霉素等头孢菌素酶：主要分解一、二代头孢，复合制剂不能逆转，低产量三代头孢、头霉素敏感广谱酶（TEM-1,2,SHV-1)：分解青霉素类，一、二代头孢，能被酶抑制剂逆转ESBLs(超广谱酶）：能分解三代头孢及氨曲南，主要出现在院内感染菌喹诺酮可呈交叉耐药,53,ESBL菌株感染的治疗：氧亚氨基-内酰胺抗生素不适用,ESBL对不同氧亚氨基-内酰胺抗生素的分解能力不一致，有些产ESBL菌株体外试验中对某些头孢菌素或氨曲能并不表现耐药，但是目前NCCLS不推荐头孢菌素用于ESBL治疗。因此即使体外敏感，氧亚氨基-内酰胺抗生素也不适用,ESBL菌株感染的治疗：氧亚氨基-内酰胺抗生素不适用,54,ESBL菌株感染治疗药物,1.碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切2.加酶抑制剂药物（力百汀，特美汀，舒普深等）应用时剂量应适当加大，但有少部分病例无效3.头霉素也可应用，但有30%的菌株无效4.环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择5.头孢吡肟,55,（六）嗜麦芽窄食单孢菌,泰能天然耐药，可供选择：SMZco、阿米卡星、特美汀、环丙沙星、舒普深,56,（七）不动杆菌,对一、二代头孢，半合成广谱青霉素、庆大霉素耐药率可达70-80%，对三代头孢菌素耐药率可达50%，但这是条件致病菌，一般出现于院内感染治疗上至少要三代及加舒巴坦的复合药物，但以亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星敏感率较高,57,（八）肠杆菌属细菌,主要包括阴沟、聚团、产气肠杆菌等菌种重要耐药G-菌产I型-内酰胺酶（诱导酶）100%绿脓杆菌100%吲哚（+）变形杆菌80%肠杆菌属80%枸橼酸菌属80%沙雷菌属,58,（九）肠杆菌属及其它肠杆菌科细菌,对氨苄西林耐药率为55-94%，氨苄西林+舒巴坦为12.6-73%，肠杆菌科细菌对头孢唑林为36-48%，但摩根菌属、枸橼酸杆菌属、普通变形杆菌耐药率高达80-100%，对头孢呋辛耐药率30-50%，肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属几乎100%耐药治疗首选头孢吡肟、碳青霉烯类（泰能）、氟喹诺酮类等,59,（十）流感嗜血杆菌,1974年首次发现带有TEM-1型质粒（即产广谱-内酰胺酶）的流感嗜血杆菌，造成氨苄西林治疗的失败，但这些产酶株对复合青霉素头孢克罗、头孢呋辛、头孢丙烯等基本敏感,60,CASESTUDY,近年来，门诊（主要指急诊）急性发烧患者很多，四肢关节、肌肉、咽痛。中性粒细胞基本正常，静脉注射安曲南治疗是一种非常时髦的治疗手段。治疗：-阿奇霉素、红霉素、白霉素、洁霉素-二代头孢、三代头孢、喹诺酮类、含酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯.,61,根据感染部位-判断感染的病原菌,1、皮肤感染或经皮感染G+球菌多见如葡萄球菌、链球菌、真菌烧伤绿脓杆菌、骨髓炎-葡萄球菌、绿脓杆菌2、口腔感染厌氧菌、G+球菌、流感嗜血杆菌。3、外阴部、泌尿生殖系统感染G杆菌、厌氧菌多见、G+球菌少见4、肝胆系统感染厌氧菌、大肠杆菌多见、肺克5、胃肠道感染食物中毒常见沙雷菌属、G杆菌多见,62,根据感染部位-判断感染的病原菌,6、呼吸道及胸腔感染上呼吸道：感染规则：病毒、支原体、细菌G+球菌多见，G-杆菌菌少见、厌氧菌更少见，真菌见于年老体弱、大量应用抗生素、激素及免疫抑制剂下呼吸道：革兰阳性菌革兰阴性菌球菌肺炎链球菌、化脓性链球菌、卡他布兰汉菌粪肠球菌、屎肠球菌、表皮葡菌、金葡菌杆菌TB菌、棒状杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷菌炭疽杆菌变形肠杆菌属、绿脓杆菌军团菌、不动杆菌、其他支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌,63,根据感染部位-判断感染的病原菌,7、腹腔感染-原发性腹膜炎、包括胰腺炎等致病菌来源于体内的正常菌群。肠杆菌属包括脆弱拟杆菌梭状芽孢杆菌双歧杆菌、8、植入治疗后的感染革兰氏阳性菌、真菌,64,院内产耐药菌感染风险因素,住院时间较长（再次住院、住院两周以上尤为重要）入住ICU（ICU中ESBL株发生率最高）各种插管和机械通气（独立危险因素）血透近期手术（急症腹腔手术、胃造瘘或空肠造瘘）肠道病原菌定植抗生素，尤其是氧亚氨基-内酰胺类药物的使用史环丙沙星耐药或喹喏酮药物治疗为肺克产ESBLs的危险因素近期接受三代头孢治疗或口服广谱抗生素是高度危险因素根据发病场所_判断感染病原微生物,65,根据发病场所_判断感染病原微生物,总体住院病人背景医院获得性感染（HAP）病原排序（国内、外）革兰阴性菌6090%革兰阳性菌4010%铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、金葡菌、链球菌、肠球菌，还包括病毒、支原体等社区获得性感染（CAP）病原排序（国内外）革兰阳性菌5580%革兰阴性菌4520%其他：支原体、卡氏肺囊虫、病毒、念珠菌、奴卡氏菌,66,根据年龄及严重程度判断-可能的病原菌,1、青壮年：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体、2、老年人：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌需氧革兰阴性杆菌，3、重症患者：肺炎链球菌、需氧革兰阴性杆菌、嗜肺军团杆菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌,67,根据原发病判断-可能的病原菌,支气管扩张、囊性支气管扩张