验证11-01-注射剂生产工艺与设备

,注射剂生产工艺与设备,徐志敏,目录1、注射用水2、热源组成及性质3、热源污染途径及去除方法4、滤器，滤过的影响因素5、注射剂制备工艺6、注射配制与过滤7、注射剂灌封8、注射剂灭菌与检漏9、无菌操作方法10、最终灭菌/非最终灭菌工艺评价,第一节、概述,一、注射剂的含义与特点1、概念：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。2、特点优点：药效迅速、作用可靠适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、口服吸收差、消化道刺激性强适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐产生局部定位作用缺点：使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制备过程复杂、质量要求高、成本高,二、注射剂的分类与给药途径按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂混悬型：只供肌注，不得静脉、椎管乳浊型：静脉营养乳剂固体粉末型：粉针剂,（二）给药途径,静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml.肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射：水溶液为主，剂量12ml。皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,三、注射剂的质量要求,无菌无热原澄明度安全性（毒理）渗透压(等渗）pH稳定性其它（不溶性微粒、装量差异）,第二节热原,定义：热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。霉菌甚至病毒也能产生热原。含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。,一、热原的组成和性质,（一）热原的组成热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。脂多糖的化学组成因菌种不同而异，从大肠杆菌分出来的脂多糖中有68%69%的糖，1213%的类脂化合物，7%的有机磷和其它一些成分。热原的分子量一般为10105左右。,（二）热原的性质,(1)耐热性热原在60加热1小时不受影响，100也不会发生热解，在18034小时，2503045分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。（30010分钟）(2)滤过性热原体积小，约在15nm之间，故一般滤器均可通过。但活性炭可以吸附热原；（最小膜孔径0.01um)(3)水溶性热原能溶于水；(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水；(5)其它热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。,二、污染热原的途径,(1)从溶剂中带入这是注射剂出现热原的主要原因。(2)从原料中带入（必须控制的）(3)从容器、用具、管道和装置等带入(4)制备过程中的污染(5)从输液器带入(6)环境,三、热原的除去方法,(1)高温法250加热30分钟以上(2)酸碱法玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸洗液或稀氢氧化钠（浓度12或着用25碳酸钠）处理，可将热原破坏；(3)吸附法活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用。常用量为0.1%0.3%。(4)离子交换法(5)凝胶滤过法分子筛(6)反渗透法、超滤法生产过程避免微生物的污染、繁殖,四、检查热原的方法,热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。鲎试验法：体外热原试验法。利用鲎(Limuspolyphemus)的变形细胞溶解物(amebecytelysate)与内毒素之间的凝集反应。灵敏度高。,第三节、注射剂的溶剂、附加剂,注射剂的溶剂包括：注射用水、注射用油、其他注射用非水溶剂。,（一）注射用水,原水(饮用水）纯化水注射剂用水灭菌注射用水纯化水用原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的制得的供药用的水，可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，作为配制注射剂用的溶剂。灭菌注射用水为灭菌后的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,注射用水的质量要求,注射用水的质量要求在中国药典2005年版中有严格规定。一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。pH为5.07.0,氨含量不超过0.00002%.通过热原检查。制备后12h内使用(一般情况下配料使用新制注射用水），24小时内可以做清洗容器具用。,二、注射剂的附加剂,为了提高注射剂的有效性、安全性与稳定性，注射剂中除主药外还可添加其它物质，这些物质统称为“附加剂”。附加剂在注射液中的主要作用：（1）增加药物的理化稳定性（2）增加主药的溶解度（3）抑制微生物生长（4）减轻疼痛或对组织的刺激性。,（一）渗透压调节剂,等渗溶液（isoosmoticsolution）：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念等张溶液（isototlicsolution）：与血浆的渗透压、红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念,物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血,生物学概念=红细胞膜张力不会溶血,第四节注射剂的制备水针剂是指水溶性注射剂。它是四类针剂(即溶液型针剂、注射用灭菌粉末、混悬剂及乳剂）中应用最为广泛，也最具代表性的一种注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产过程，故又称小针。水针剂的生产过程有灭菌工艺及无菌工艺两种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品无菌的要求。,饮用水,安瓿,原料,配制,粗滤,精滤,灌装,封口,切割,粗洗,精洗,干燥灭菌,冷却,灭菌检漏,离子交换,纯水,蒸馏,注射用水,过滤,过滤,灯检,印字贴签,包装,入库,100000级,10000级,水针剂生产设备,按照水针剂生产工艺的需要，其生产设备包括以下几个部分：1、配液过滤设备2、安瓿灭菌干燥设备3、安瓿洗涤设备4、灌封设备5、灭菌检漏设备6、灯检设备7、安瓿印字包装设备,安瓿洗、烘、灌封联动生产线,一、安瓿,我国目前水针剂生产所使用的容器均为安瓿。新国标GB26371995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿（以下简称易折安瓿）制作安瓿一般采用中性玻璃。含锆的中性玻璃具有较高的化学及热稳定性，其耐酸、耐碱、耐腐蚀，内表面耐水性较高。多数安瓿用无色玻璃制成，有利于检查药液澄明度。对需遮光药品的水针剂，采用棕色玻璃制造安瓿。,色环易折安瓿是将一种膨胀系数高于安瓶玻璃二倍的低熔点粉末熔固在安瓿颈部成环状，冷却后由于两种玻璃膨胀系数不同，在环状部位产生一圈永久应力，用力一折即平整断裂，不易产生玻璃碎屑和微粒。点刻痕易折安瓿是在曲颈部分刻有一微细刻痕的安瓿，在刻痕上方中心标有直径为2mm的色点，折断时，施力于刻痕中间的背面，折断后，断面应平整。安瓿包装件应贮存在清洁、通风、干燥、无污染的室内，贮存期不宜超过12个月。,二、安瓿的洗涤设备,1、喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等机件组成喷淋机主要由传送带、淋水板及水循环系统三部分组成，如图所示。,图73安瓿喷淋机1链带；2水箱；3尼龙网；4多孔喷头；5安瓿盘；6.链轮,洗瓶时，盛满安瓿的铝盘由传送带进入箱体内，接受多孔喷头的去离子水或蒸馏水的喷淋同时安瓿内部也灌满水。,安瓿甩水机,主要由外壳、离心架框、固定杆、不锈钢丝网罩盘、机架。电机及传动机件组成。机器开动后利用安瓿盘离心力原理将水甩脱干。,图74安瓿甩水机安瓿；2固定杆；3铝盘；4离心架框；5丝网罩盘；6刹车踏板；7电机；8机架；9外壳；10皮带；11出水口,喷淋式安瓿洗瓶机组生产流程：,安瓿在蒸煮箱内通入蒸汽加热约30min。趁热将蒸煮后的安瓿送入甩水机。喷淋、蒸煮消毒、甩水，如此反复洗涤23次即可达到清洗要求。喷淋式洗瓶机组生产效率较高，5ml以下小安瓿洗涤效果好。缺点：洗涤时会因个别安瓿内部注水不满而影响洗瓶质量。此外本机组体积庞大，占地面积多，耗水量大。,喷淋机,蒸煮消毒,甩水机,安瓿,2、气水喷射式安瓿洗瓶机组,由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成。利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿喷洗干净。二水二气的冲洗吹净程序：安瓿送达位置A1时，针头插入安瓿瓶内，并向内注水洗瓶；当安瓿到达位置A2时，继续对安瓿注水洗瓶；到达位置B1时，经净化过滤的压缩空气将安瓿瓶内的洗涤水吹去；到达位置B2时，继续由压缩空气将安瓿瓶内的积水吹净，从而完成了二水二气的洗瓶工序。,图76气水喷射式安瓿洗瓶机组工作原理示意图,1安瓿；2针头；3喷气阀；4喷水阀；5偏心轮；6脚踏板；7压缩空气进口；8木炭层；9双层涤纶袋滤器；10水罐；11双层涤纶袋滤器；12瓷环层；13洗气罐,技术说明：,洗涤用水和压缩空气预先必须经过过滤处理；压缩空气压力约为0.3Mpa、洗涤水由压缩空气压送、并维持一定的压力和流量，水温500C。洗瓶过程中水和气的交替分别由偏心轮与电磁喷水阀或电磁喷气阀及行程开关自动控制，操作中要保持喷头与安瓿动作协调，使安瓿进出流畅。,3、超声波安瓿洗瓶机,原理：浸没在清洗液中的安瓿在超声波发生器的作用下，使安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声振动状态时所产生的一种“空化”作用，将安瓿内外表面的污垢冲击剥落，从而达到清洗的目的。“空化”是指在超声波作用下，在液体内部所产生的无数的微气泡（空穴）。并伴随局部高温、高压、放电、发光、发声现象。微气泡不断产生与湮灭，“空化”不息。“空化”作用所产生的搅动、冲击、扩散和渗透等一系列机械效应大部分有利于安瓿的清洗,CAZ-9Z型超声波安瓿洗瓶机工作原理,1推瓶器；2引导器；3水箱；4针管；5超声波；6瓶底座；7液位；8吹气；9冲循环水；10冲注射水；11注饮用水,CAZ-9Z型超声波安瓿洗瓶机工作流程,安瓿推入针盘注饮用水超声波粗洗吹净化压缩空气注循环纯化水二次吹净化压缩空气冲注射用水吹净化压缩空气18工位时，针管再一次对安瓿送气并利用气压将安瓿从针管架上推离出来，再由出瓶器送人输送带。在整个超声波洗瓶过程中，应注意不断将污水排出并补充新鲜洁净的纯化水，严格执行操作规程。,三、灭菌隧道烘箱,1中效过滤器；2风机；3高效过滤器；4隔热层；5电热石英管；6水平网带；7排风,工作原理：,瓶口朝上的盘装安瓿由隧道的一端用传送带送进烘箱。隧道加热分三段：预热段、灭菌段及降温段，预热段内安瓶由室温升至100左右，大部分水分在这里蒸发，灭菌段为高温干燥灭菌区，温度达3004500C，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭，降温区是由高温降至1000C左右，层流的作用是形成垂直气流空气幕，一则保证隧道的进、出口与外部污染的隔离；二则保证出口处安瓶的冷却降温。外部空气经风机前后的两级过滤达到一百级净化气要求。通过风机的无级调速来保持气流速度在03506m/s。,四、安瓿灌封设备,将过滤洁净的药液，定量地灌注到经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程称为灌封对于易氧化的药品，在灌装药液时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。目前国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，共有三种：12ml安瓿灌封机、510ml安瓿灌封机和20ml安瓿灌封机。现以应用最多的LAG-2型安瓿拉丝灌封机为例对其结构及作用原理作一介绍分析。主要执行机构：送瓶机构、灌装机构及封口机构。,1、送瓶机构,移瓶齿板完成托瓶、移瓶、放瓶。,图78LAG2安瓿拉丝灌封机送瓶机构结构示意图1进瓶斗；2安瓿；3固定齿板；4出瓶斗；5偏心轴；6移瓶齿板；7梅花盘,固定齿板有上、下两条，安瓿上、下两端恰好被搁置其上并与水平保持450倾角，以便灌注药液。移瓶齿板也有上、下两条，与固定齿板等距地装置在其内侧，齿形为椭圆形，以防在送瓶过程中将瓶撞碎。,固定齿板,移瓶齿板,当偏心轴带动移瓶齿板运动时，先将安瓿从固定齿板上托起，然后越过其齿顶，将安瓿移过2个齿距。偏心轴每转一周，安瓿右移2个齿距，依次经过灌药和封口二个工位，最后将安瓿送人出瓶斗。,2、灌装机构,该灌装机构的执行动作由三个分支机构组成。,凸轮一杠杆机构,注射灌液机构,缺瓶止灌机构,各分支机构功能,凸轮一杠杆机构：功能是完成针筒7内的筒芯作上、下往复运动，将药液从贮液罐17中吸人针筒7内并输向针头10进行灌装。由单向玻璃阀8、9来保证药液单向流动。注射灌液机构：功能是提供针头10进出安瓿灌注药液的动作。一般针剂在药液灌装后需注人惰性气体如氮气或二氧化碳，以增加制剂的稳定性。充气针头与灌液针头并列安装在同一针头托架上，一起动作。缺瓶止灌机构：功能是当送瓶机构因某种故障致使在灌液工位出现缺瓶时，能自动停止灌液，以免药液的浪费和污染。,3、拉丝封口机构,安瓿拉丝封口机构由压瓶、加热和拉丝三个机构组成拉丝机构的动作包括拉丝钳的上下移动及钳口的启闭按其传动形式分为气动拉丝和机械拉丝前者借助气阀凸轮控制压缩空气进入拉丝钳管路而使钳口启闭；后者是通过连杆一凸轮机构带动钢丝绳从而控制钳口的启闭。气动拉丝机构的结构简单、造价低、维修方便；但噪声大并有排气污染等缺点；机械拉丝机构结构复杂，制造精度要求高；但它无污染、噪声低，适用于无气源的场所。,图7-11LGA1-2安瓿拉丝灌封机气动拉丝封口机构结构示意图,1拉丝钳；2喷嘴；3安瓿；4压瓶滚轮；5摆杆；6压瓶凸轮；7拉簧；8蜗轮蜗杆箱；9钳座；10凸轮；11气阀,拉丝,加热,压瓶,封口过程：,安瓿到达封口工位，被压瓶滚轮压住不能移动，但安瓿绕自身轴线转动高温火焰加热使安瓿瓶颈处于熔融状态，同时气动拉丝钳沿钳座导轨下移钳住安瓿头，然后上移拉成丝头；当拉丝钳上升到一定位置时，钳口再次启闭二次，拉断丝头。注意：拉丝钳的启闭由偏心凸轮及气动阀机构控制；加热火焰由煤气、氧气及压缩空气的混合气体燃烧而得，火焰温度约14000C左右。,五、安瓿洗烘灌封联动机组,联动机组由安瓿超声波清洗机、烘干灭菌机和安瓿灌封机等3台单机组成，集安瓿以洗涤、烘干灭菌、灌封于一体，设备紧凑、生产能力高、符合GMP要求、产品质量高等优点。联动机组工艺流程为：安瓿上料喷淋水超声波洗涤第一次冲循环水第二次冲循环水压缩空气吹干冲注射用水三次吹压缩空气预热高温灭菌冷却螺杆分离进瓶前充气灌药后充气预热拉丝封口计数出成品。,图721安瓿洗烘灌封整机结构示意图,图725红外线灭菌干燥机加热段内部结构图,1垂直网带；2水平网带；3电热石英管4冷却区隔层挡板5隔热材料；,灭菌干燥机与跟它前后相衔接的清洗机及灌封机的速度匹配是技术关键。由于箱体内网带的运送具有伺服特性，因而为安瓿在箱体内的平稳运行创造了条件。,1、灭菌干燥机,图727烘箱网带的伺服机构图,1感应板；2拉簧；3垂直网带；4满缺瓶控制板；5接近开关,伺服机构作用原理,当网带入口处安瓿疏松时，感应板在拉簧作用下脱离后接近开关、发出讯号，烘箱电机跳闸，网带停止运行。当安瓿密集时，感应板覆盖后接近开关、发出讯号，网带运行，将安瓿送走当网带入口处安瓿发生堵塞，感应板覆盖到前接近开关时，此时能立即发出讯号，令清洗机停机，避免产生轧瓶故障（此时网带则照常运行）。,伺服机构是通过接近开关与满缺瓶控制板等相互作用来执行的。,2、安瓿灌封机结构示意图,1进料斗（与烘干灭菌烘箱接口）2进瓶输送网带；3进瓶螺杆；4扇形齿板；5推送齿条；6出瓶料斗；7前充氮；8后充氮；9灌药液；10预热火焰；11拉丝封口；12电源控制箱；13吸风；14灌液安全装置；15装置调节装置；16投受光器；17进瓶安全装置；18接口控制箱,排瓶机构原理图,1、变距螺杆；2、传送盘；3、梅花盘；,变距螺旋推进器,梅花盘机构,六、安瓿灭菌设备,对灌封后的安瓿必须进行高温灭菌，以杀死可能混入药液或附在安瓿内壁的细菌。一般为双扉式灭菌柜。图7一12所示的高温灭菌箱是针剂常用的一种灭菌柜,该灭菌柜有三个功能：,（1）高温灭菌（2）色水检漏：灭菌后的热安瓿遇到有色的冷水后，瓶内产生真空，若安瓿封口不好，色水便进入安瓿内，便于检查剔除。色水的进入用真空气吸法或水泵压送法。（2）冲洗色迹。,七、安瓿异物检查设备,1、国内厂家基本上采用人工目测法检查安瓿的澄明度。GMP规定，一个灯检室只能检查一个品种的安瓿。检查时采用40W的日光灯作光源，并用挡板遮挡以避免光线直射入眼内，背景为白色或黑色，使其具有明显对比度，安瓿距光源约200mm处，轻轻转动安瓿，目测药液内有无微粒。缺点：劳动强度大；检出效果差异较大。,2、光电检测：,作用原理一般均是采用将待测安瓿高速旋转随后突然停止的方法，通过光电系统将动态的异物和静止的干扰物加以区别，从而达检出异物的目的。光电检出系统有以下二种方法：散射光法：利用安瓿内动态异物产生散射光线的原理检出异物；透射光法：利用安瓿动态异物遮掩光线产生投影的原理检出异物。,图713安瓿澄明度检查工位示意图,1输瓶盘；2.拨瓶盘；3合格贮瓶盘；4不合格贮瓶盘；5顶瓶；6转瓶；7异物检查；8空瓶、液量过少检查,主要工作过程：,第三工位异物检查：安瓿瓶停止转动，瓶内药液仍高速运动，光源从瓶底部透射药液，检测头接收药液中异物产生的散射光或投影，然后向微机输出检测信号检测原理如图714所示：,图7一14异物检查1.光；2处理；3合格品与不合格品的分选,第四工位是空瓶、药液过少检测：光源从瓶侧面透射，检测头接收信号整理后输入微机程序处理，见图7一15：,图715空瓶、药液量过少检测1.光；2处理；3合格与不合格品的分选,九、配液系统,配液流程图:,微孔滤膜,砂滤器,输送泵,盛料桶,配料桶,配料桶,注射用水,注射用水,砂滤器:由多根砂滤棒组成过滤内芯,砂滤棒的微孔径约为10m左右采用砂滤棒的过滤方法一般只作为粗过滤使用。,料液,滤过液,药用微孔膜滤器,1、硅胶圈；2、滤膜；3、滤网托板；4、进液嘴；5、排气嘴；6、上滤盖；7、联接螺栓；8、下滤盖；9、出液嘴；10、硅胶圈,采用高分子材料（如醋酸纤维素等）制作。微孔径约为2m左右置于滤网托板（网板或孔板）上，以获得承受过滤压差所需要的足够刚度及强度。滤膜托板与上盖之间的空间构成滤室。,微孔滤膜,微孔滤膜：醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚碳酸酯膜、核微孔滤膜等。微孔滤膜的性能测定：测定孔径大小，孔径分布、流速等。气泡点测试法：每种滤膜都有特定的气泡点，它是滤膜孔隙度额定值的函数，是推动空气通过被液体饱和的膜滤器所需的压力。在未达此压力以前，滤孔仍滞留着液体，当压力不断增加达到克服滤膜上较大孔中液体的表面张力时，则滤液就从孔中排出，使气泡出来，这个压力值就是气泡点。通过实验测定气泡点，可以算出薄膜孔径的大小。,微孔滤膜,微孔滤膜的物理化学性质：纤维素混合酯滤膜(商品名叫MF-Millipore)在干热125以下在空气中是稳定的，在125以上就逐渐分解，故在121热压灭菌，滤膜不受影响。聚四氟乙烯膜在260的高温，也不受影响。纤维素酯滤膜适用于药物的水溶液、稀酸和稀碱、脂肪族和芳香族碳氢化合物或非极性液体。它不适用于酮类、酯类、乙醚-乙醇混合溶液，也不适用于强酸和强碱。聚四氟乙烯滤膜，强酸强碱及各种有机溶剂对它均无影响。,注射液的滤过1、滤过装置（1）高位静压滤过：质量好、慢（2）减压滤过（3）加压滤过,（2）减压滤过设备简单压力不稳，滤层松动，影响质量,3）加压滤过设备复杂压力稳，质量好，产量高正压-无菌滤过,注射液的灌封,1、灌注药液剂量准确、药液不粘瓶增加装量：药典2ml-2.15ml试灌2、封口100级，灌立即封-减少污染直立旋转拉丝式封口不漏气、颈端圆整光滑、无焦头、尖头、鼓泡,注射液的灌封,3通气问题N2CO2：不适合碱性药物，易爆通气-灌药-通气4、注射液生产联动化洁净度高，减少污染,注射液的灭菌、检漏,（一）注射剂的灭菌主要为：湿热灭菌法灭菌效果-药物稳定性F08批号、色泽、品种不同，不能一起灭菌配制-灭菌12h,（二）检漏污染、泄漏抽真空-颜料溶液,第九节无菌操作方法与无菌检查方法,无菌药品生产中污染的来源无菌药品可能通过各种方式被污染。如：无效的清洁规程可能会残留产品或清洁剂在设备上。生产操作人员自身带来的污染。事实上人员可能会成为无菌区内最大的污染源。,第九节无菌操作方法,无菌药品生产中污染的来源,第九节无菌操作方法与无菌检查方法,无菌药品生产中污染的来源,污染是可以控制的,大多数污染可以通过如人流和物流的合理设计，清洁工艺的适当规划和应用，综合员工培训，防护服和空气过滤等措施控制在一个可接受水平防止微生物污染防止热原和细菌内毒素的污染防止产品中有异物或不溶性微粒装量准确,影响无菌药品质量的主要环节,注射剂产品工艺研发、设计和转移注射剂溶液配制操作注射剂溶液除菌过滤注射剂培养基灌装湿热灭菌操作与控制干热灭菌柜和除热原操作无菌操作区域更衣注射剂包装容器灌装与密闭操作注射剂检验和取样操作,人员与无菌生产,以下健康问题禁止进入无菌区域大面积开口的损伤或烧伤唇疱疹严重的头皮屑皮炎、湿疹晒伤（起皮）真菌/细菌感染咳嗽流鼻涕或者打喷嚏结膜炎传染病,人员与无菌生产,1.着装正确的洁净服尺寸不能混淆洁净服类别（一次性与非一次性）穿戴未破损的洁净服不能戴珠宝（包括结婚戒指）不能化妆不涂指甲油（包括假指甲）不戴手表,人员与无菌生产,2.穿戴无菌操作人员的更衣可能是非常大的微生物污染风险，因为在更衣过程中保证更衣室的无菌水平也很困难，而且人体污染源在更衣过程中很有可能污染无菌服。因此，两套无菌服非常重要，外面的无菌服要求严格做到在无菌的更衣室更衣，并且确保不被人体污染。从减少微生物污染风险角度而言，建议戴手套和戴口罩在穿好内层无菌服之后进行，然后再穿上外层无菌服。,人员与无菌生产,3.姿势不能靠在表面上不能挤压工作服使身体远离产品身体站直以最小化破坏气流保持手臂在腰线或以上4.动作动作平稳、准确、平滑不能奔跑避免不必要的动作当不参与工艺操作室，操作者应站或坐,人员与无菌生产,5.讲话无不必要的谈话不能大声呼喊除非确实需要不能通过洞口、进出口或气闸进行交流如果不可避免打喷嚏应远离产品6.行为不能触摸地板。当有物品跌落，如果不会产生风险的话可以在清场时去除关键区域设备离开该区域后，在重新进入生产状态时需要再灭菌或再清洁，如有需要。如有需要使用灭菌的工器具,人员与无菌生产,7.数量人员数量应该经过验证证明对无菌环境的相关指标没有影响才能确定最大的人员数量。8.非生产人员的进入实际上，无菌生产区域污染最大的人员不是操作人员，而是非生产操作人员，比如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等。非生产人员由于没有经过专业的微生物知识、无菌更衣要求和无菌操作要求培训，在更衣过程以及无菌生产区域的操作等很有可能会给无菌生产区域带来微生物的污染。因此应该严格控制非生产人员进入无菌生产区域，如果需要进入，应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带领和监控。,第十节最终灭菌和非最终灭菌工艺评价,注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种：1.终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌。2.无菌生产工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，以防止污染为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。一般来说，由于本方法对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。,一、注射剂剂型选择的原则注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。不同的剂型所采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产品的SAL，因此在评价无菌保证工艺时，需首先评价剂型选择的合理性。在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平的角度考虑，注射剂剂型选择的一般原则如下：1首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F08），以保证SAL10-6。2对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F08）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂