肿瘤内科规范化治疗原则与策略

肿瘤内科规范化治疗原则与策略,李红玲甘肃省人民医院肿瘤内科,主要内容,肿瘤综合治疗概念内科治疗在肿瘤综合治疗中的地位肿瘤内科治疗的基本原则、方法、策略抗肿瘤化疗药物分子靶向治疗肿瘤内科支持治疗,中华人民共和国卫生部，，2008-04-29,中国第三次全国死因调查主要情况,脑血管病、恶性肿瘤是我国前两位死亡原因，分别占死亡总数的22.45%和22.32% 。恶性肿瘤是城市首位死因（占城市死亡总数的25.0%），农村为第二位死因（占21.0%）。过去30年间，我国肺癌死亡率上升了465 。肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%）。,中华人民共和国卫生部，，2008-04-29,现 状,2000年全球癌症新发病人数超过1000万，死亡620万，现患人数超过2200万男性高发癌症依次为：肺癌、胃癌、前列腺癌、及结直肠癌女性高发癌症依次为：乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌及肺癌2020年全球癌症新发病人数将达1500万，死亡1000万，患病例数3000万癌症正在成为新世纪人类的第一杀手。,现 状,我国70年代癌症死亡70万，90年代死亡130万，20年间癌症调整死亡率上升12%农村地区癌症调整死亡率的上升高于城市肺癌上升最为明显，达一倍之多2000年癌症发病人数180-200万，占世界总数的1/5癌症死亡人数140-150万，占世界总数的1/4在城市居民中，癌症已占死因的首位。 我国居民每死亡5人，即有1人死于癌症,明确治疗目标,患者的期望医务人员的期望熟悉所治疗的各类肿瘤的自然病程及生物学特性熟悉每一种有效的抗癌治疗方法的理论与实践充分认识肿瘤患者治疗的伦理学理论熟悉抗肿瘤药物理论与临床应用方法关注肿瘤治疗中的特殊问题了解病人个体情况，如一般情况、社会状况和肿瘤分期、合并症,抗癌治疗方法的选择,手术放疗化疗生物靶向治疗综合治疗倾向于综合治疗选择两种或两种以上的方法，序贯或同时治疗需要肿瘤外科、放疗科、肿瘤内科等多学科密切配合提供最好的治疗计划，达最大获益,“根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，有计划、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率。”,恶性肿瘤综合治疗：,综合治疗的进步与生存期的改善,肿瘤综合治疗与内科治疗的关系,内科治疗首先应遵循整个综合治疗的计划，有计划地、合理地在特定的阶段进行。内科治疗着眼于全身，通过药物治疗最大限度地杀伤肿瘤细胞和增进机体的免疫功能。医生的任务是如何掌握和安排各种有效的治疗手段，提高疗效、治愈更多病人。,肿瘤内科治疗,细胞毒药物治疗内分泌治疗生物靶向治疗免疫治疗支持治疗,范畴,作用,根治治疗姑息治疗辅助治疗新辅助治疗增强放疗敏感性,化疗在综合治疗中的应用,辅助治疗新辅助治疗根治性化疗姑息性化疗放化疗同时进行生物化疗化疗+靶向治疗,肿瘤内科治疗的水平,1.可根治的肿瘤（治愈率30%） 3.姑息疗效 滋养细胞肿瘤 肾癌 睾丸生殖细胞肿瘤 黑色素瘤 霍奇金病 子宫内膜癌 Burkitt淋巴瘤 前列腺癌 大细胞淋巴瘤 慢性白血病 儿童急性淋巴细胞白血病 多发性骨髓瘤 儿童神经母细胞瘤 头颈部癌 Wilms瘤 胃肠道癌2.少数病人可能根治的肿瘤（治愈率0.5, 0.71 ) 对化疗敏感 ( 110 95109 8094 6579 4.0 33.9 2.02.9 1.01.9 2.0 1.51.9 1.01.4 0.50.9 100 7599 5074 2549 2天） 需治疗周围神经 正常 感觉异常 严重异常 不能耐受 瘫痪 或腱反射 轻度无力 感觉异常 减退 运动障碍,化疗方案评估,Survival -1-and 2-year survival rates -median survivalResponse rateTime to progressionBiologic markersToxicity of life ( symptom palliation or clinical beneffit )Cost,实体肿瘤客观疗效评价,近期疗效：CR PR MR SD PD RR RT MRT 远期疗效：ST MST TTP MTTP RFT MRFT PFT MPFT,有效率 CR+PR控制率 CR+PR+SD临床获益率 CR+PR+ SD6月 临床获益时间病变进展时间 TTP治疗失败时间 TTF,实体肿瘤客观疗效评价,56,TTP与TTF病变进展日期（TTP） 治疗失败日期（TTF） 开始日期：从治疗开始结束日期： 1.到病变进展日期为止 2.到死亡日期为止 3.到停止治疗日期为止因病变恶化 因任何原因，停止治 停止治疗日期 疗日期 (1)药物反应 (2)拒治 （恶化可PD) (3)失访 (4)医嘱不当,抗癌药物的停药指征,1.病变进展（TTP）2.反应太大（TTF）3.无钱支付（TTF） 其余都属不合理停药,分子靶向治疗,针对肿瘤发生发展细胞信号传导通道和其他生物学途径作用靶点:细胞表面受体、信号传导中的重要酶或蛋白质。靶点包括肿瘤分化、周期、凋亡、浸润、转移等过程中，从DNA/酶水平的任何分子。单克隆抗体、抑制酶、蛋白活性小分子、抗血管生成抑制剂、信号传导抑制剂、诱导凋亡等。,靶点与靶向药物,60,抗EGFR-单抗作用机理,61,抗EGFR-TKI 作用机理,62,63,抗EGFR代表药物,吉非替尼（易瑞沙）：抗EGFR-TKI 药物，流行的靶向治疗药物，主要治疗NSCLC。埃罗替尼：抗EGFR-TKI 药物，2004年FDA批准治疗NSCLC。西妥昔单抗（爱必妥）： EGFR-单克隆抗体。主要用于治疗转移性结肠癌。ErbB2（HER2）抑制剂（赫塞汀）人源化HER2受体抑制剂，主要用于HER2阳性的乳腺癌患者。,64,The angiogenesis process,65,VEGF:a central mediator of angiogenesis,66,Vascular endothelial growth factor and their ligands,67,Functions of vascular endothelial growth factor tyrosine kinase receptors,68,Functions of vascular endothelial growth factor,Permeability-50,000 times greater than that of histamineEndothelial cell activation-morphology, cytoskeleton alterations, stimulation of endothelial cell migration and growthProliferation- a potent endothelial cell mitogenMigration and invasion- degration of the basement membraneSurvival- promote endothelial cell survival by inhibiting apoptosis pathways,69,VEGF and Angiogenesis,70,The Angiogenic Switch and Antiangiogenic Therapy,Somatic mutation,Smallavasculartumor,Tumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesis,Rapid tumor growth, invasion and metastasis,Angiogenic inhibitors may reverse this vascularization,Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249.,71,VEGF Over-expression in Selected Tumors,Tumour Type% Tumors Correlation NSCLC 45 - 55% Recurrence, Survival Colorectal 40 - 60% Recurrence, Survival Breast 30 - 60% Vascular density, RFS, Survival Prostate 30% Vascular density, RFS Renal Cell 30 - 100% Vascular density,抗血管生成药物,贝伐单抗是针对VEGF人工合成的一种重组人源化IgG1型单克隆抗体。贝伐单抗特异性结合于VEGF后能阻碍后者与内皮细胞表面受体Flt-1及KDR结合，使VEGF不能发挥促进血管内皮细胞增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需的营养供应，使之无法在体内生长和散播转移，令化疗能够在肿瘤中有效发挥作用,进而延缓肿瘤的生长和转移。Avastin是代表性药物，主要用于治疗大肠癌，对于治疗卵巢癌有较好的前景。,其他靶向药物,沙利度胺（恩度）：有抗血管生成和免疫调节作用，作用机制通过抑制VEGF、TNF-a、IL-6等因子发挥作用，不增加化疗毒性，用于黑色素瘤等。培美曲塞（力比泰）：力比泰属于抗代谢类抗肿瘤化疗药物,具有独特的多靶点作用机制,可同时抑制3个叶酸依赖性酶:胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT),从而抑制DNA、RNA的合成。用于腹膜间皮瘤及肺癌等。,DNA,Histone Proteins(core) H2A,H2B, H3 & H4,Histone Tails are chemically modified by many types of enzymes,Nucleosome,组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用机制,DNA methylation,肿瘤患者的对症支持治疗,肿瘤化疗的不良反应感染凝血异常与输血疗法肿瘤危急症处理恶性胸腔、腹腔等积液中枢系统侵犯肿瘤疼痛治疗肿瘤患者心理问题,肿瘤内科支持治疗,改善一般营养状况增强机体抗病能力预防感染及骨髓抑制止痛治疗双膦酸盐类药物治疗骨转移,抗癌化疗药物的不良反应,胃肠道反应骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应,肿瘤支持治疗的进展,有效的止吐药物的出现粒细胞集落刺激因子的应用,化疗不良反应的结果,长期或暂时影响病人的生活质量限制化疗的剂量和疗程影响疗效严重者可危及生命,83,癌症患者化疗安全性的基线评价,患者个体化治疗,一般状况,查体,生化检查,脏器结构功能,合并疾病,能否化疗好处或利弊,何种化疗,化疗毒副作用,预防与治疗措施,84,预防与治疗措施,结合循证医学的个体化治疗,合理选择化疗方案,预期毒性,化疗实际毒性,调整化疗药物,辅助用药治疗,化疗药物剂量调整,停化疗或更换方案,进一步处理,造血生长因子( HGF) 是细胞因子中的一大类，可以在体内、外刺激造血干/祖细胞增殖、分化、成熟和释放。生物医学工程研制和开发： 粒细胞集落刺激因子(G-CSF ) 粒巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) 白细胞介素11（IL-11） 促血小板生成素(TPO) 促红细胞生成素(EPO),造血细胞集落刺激因子（CSFs）,86,v,v,vv,vv,vv,vv,vv,vv,自己复制因子,IL-3 GM-CSF IL-6 IL-11G-CSF,HSC CFU CFU,Blast GEMM,Stroma cell,SCFIL-3EPO,多能性 多能性 寡能性 单能性 成熟细胞 造血干细胞 造血前驱干细胞 造血前驱干细胞 造血前驱干细胞,BFU EPO CFU-E EPO,红细胞,粒细胞,巨噬细胞,嗜酸细胞,嗜硷细胞,血小板,肥大细胞,B淋巴细胞,T淋巴细胞,CFU-G,CFU-M,CFU-EO,G-CSF,M-CSF,GM-CSF,IL-5,GM-CSF,IL-3,IL-3,TPO,(IL-6/sIL-6R),SCF,(IL-4),(IL-7),IL-4 IL-5,IL-6,IL-1,IL-2,Thymus,CFU,Baso,CFU,Meg,CFU,Mast,ProB,ProB,ProT,ProT,寿命（生存期） 每天需补充量（新生成）量 红细胞 120天 5104/ml 血 血小板 710天 2104/ml 血 粒细胞 612小时 2104/ml血 淋巴细胞 B细胞寿命短； T细胞一种活数天， 少 另一种数月、数年,血细胞寿命,造血生长因子及其作用的造血靶细胞,CSFS生物学功能及药理作用,造血系统中细胞成熟、分化的重要调控因子作用于造血细胞的糖蛋白，与特殊的细胞表面受体结合，刺激细胞增殖、促进其分化终未细胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于肿瘤化疗中预防和治疗中性粒细胞的减少,G-CSF、GM-CSF临床,Filgrastim惠尔血rhG-CSFLenograstim格拉诺赛特rhG-CSF 瑞白、吉粒芬、粒生素等多种国产rhG-CSFrhGM-CSF(Sargramostim, Leukine) rhGM-CSF(Molgramostim, Leucomax) 生白能,G-CSF、GM-CSF作用,特异性的作用于粒细胞巨噬细胞的前驱细胞(CFU-GM)促进其增殖分化，增加中性粒细胞的数量作用于成熟的中性粒细胞，促进其从骨髓向外周释放增强中性粒细胞的游走、吞噬和杀菌功能GM-CSF还有增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力,92,成熟的中性粒细胞,GCSF作用於粒系造血的机制,GRAN(重组人粒细胞集落刺激因子),潜在的激发中性粒 细胞的功能,中性粒 细胞,促进骨髓粒细胞释放至周围血液,促进分化增殖,粒-巨噬细胞系祖细胞,中性粒细胞,骨髓母细胞,rhGM-CSF可以明显减轻化疗过程中自细胞和中性粒细胞下降的程度， 降低其发生率， 缩短白细胞和中性粒细胞隆至正常以下的持续时问，但rhGM-CSF对血小板的变化影响不大。RhGM-CSF对化疗后中性粒细胞增加的刺激作用呈单峰曲线， 没有见到rhG-CSF作用时中性粒细胞增加出现的双峰曲线，这可能与rhGM-CSF对不同分化程度的粒系造血细胞均具刺激作用有关。,1. 骨髓移植时促进中性粒细胞数增加2. 癌症化疗引起的中性粒细胞减少症： 急性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、胚胎细胞瘤(睾丸肿瘤、卵巢肿瘤等）、神经母细胞瘤、儿童肿瘤、及其它肿瘤3. 影响人类免疫缺陷病毒（HIV）感染症治疗的中性粒细胞减少症 4. 骨髓异常增生综合症伴发的中性粒细胞减少症5. 再生障碍性贫血伴发的中性粒细胞减少症6. 先天性、特发性中性粒细胞减少症,G-CSF适应症,降低化疗/放疗的毒性对化疗/放疗的保护作用提高化疗剂量强度化疗前促进骨髓母细胞进入细胞周期造血干细胞移植促进急、慢性髓性白血病及骨髓发育不良症候群的细胞分化增强抗菌素的活性,G-CSF之潜在适应症,CSF的剂量和用法,1. 中性粒细胞减少症： G-CSF推荐剂量为2-5 g/kg /d GM-CSF 250g/m2/d2. 外周血干细胞动员： G-CSF推荐10 g/kg/d3. 给药方式： 皮下注射、静脉注射 建议皮下注射,应用G-CSF时机和时间,1. 常规化疗： 化疗后2472小时开始使用，直到粒细胞降至最低点后回升10,000/L时停药。亦可据经费和方便性调整。2. 干细胞移植： 外周血干细胞回输后5天内开始应用。,PEG-G-CSF,聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)化多肽药物 最早由美国Amgen公司研制成功，商品名：Neulasta(pegfilgrastim)。由一个20kD的PEG分子与Filgrastim(rhG-CSF)N-末端定点交联而形成。 与Filgrastim相比，分子量增加了3倍 ；疗效提高了约10倍 ；可以在一个化疗周期仅给药一次 。,rhG-CSF与rhGM-CSF,两者疗效相当rhGM-CSF较rhG-CSF毒副反应重rhGM-CSF还能增强嗜酸性粒细胞的吞噬能力。 产生细胞； rhG-CSF：单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞 rhGM-CSF：T细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞 近年来研究：治疗化放疗口腔粘膜炎rhGM-CSF调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤、抗炎、 促进创伤愈合的相关研究,G-CSF、GM-CSF不良反应,骨痛 发生率1539%，与剂量相关。发热、乏力、头痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕见副作用：低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合症、呼吸困难。,G-CSF副作用,类白血病反应及白血病 临床使用G-CSF后，可出现2次白细胞升高，第一次是动员已成熟的白细胞，8-10天后再次升高，为刺激骨髓内祖细胞的结果，此时个别患者表现类白血病反应，骨髓增殖程度明显增加，外周血出现幼稚细胞，骨髓中原始细胞数增加。但在停药观察2周后，外周血和骨髓象均恢复，无白血病表现。 应用于急性白血病治疗时，应警惕原有白血病的恶化。,G-CSF副作用,急性肺损伤 大剂量G-CSF可导致毛细血管渗漏综合征。长期应用需警惕嗜酸性细胞增高导致的心肺损害 尽管G-CSF对肺的毒性极少见，但有报道，在异基因造血干细胞供者，使用G-CSF 4天后，出现肺部损伤，其症状主要包括咳嗽、呼吸困难、间质型或肺泡型肺水肿，少数病例出现急性呼吸窘迫综合症。,103,血小板减少呼唤有效安全的治疗方法,血小板减少,传 统 方 法,促血小板生成素(TPO),生物学功能：刺激巨核细胞增殖与分化激活血小板的聚集、粘附的功能与其他造血生长因子，如SF,II-3等有协同作用，刺激其他造血祖细胞的生长。,TPO作用机理,巨核细胞和血小板表达TPO受体巨核细胞和血小板调节血浆TPO 浓度血浆TPO浓度与血小板计数成反比,与受体（Mpl）结合,106,TPO的主要作用-调控血小板生成的各个阶段,TPO,Ptatelet,Meg akaryocyte,Meg-Progenitor cell,SCF TPO IL-3 EPO,CFU-Meg,CFU-GEMM,1、诱导造血干细胞向巨核细胞分化；2、刺激巨核细胞增殖；3、增加巨核细胞的胞浆底物，最终形成碎片；4、促进血小板的生成； 5、释放功能性循环血小板。,SCF IL-3 GM-CSF TPO,TPO IL-11 EPO,Flt3 IL-1 SCF IL-3 GM-CSF IL-6 TPO,血小板生成素的临床应用,）治疗和预防放、化疗后血小板的减少：特异性地升高化疗后血小板计数减轻化疗后血小板减少的程度缩短化疗后血小板减少的天数降低化疗患者对血小板输注的需求）应用于造血干细胞的动员,4、白细胞介素-11(IL-11),生物学功能： 1）诱导巨核细胞成热和分化，增大巨核细胞的体积和倍体数，增加血小板产生的数量，但不影响血小板的聚集功能。 2）能加强T细胞依赖一抗原特异的B细胞增殖 3）刺激红系与巨核细胞系的祖细胞增殖 4）增加外周血血小板和中性粒细胞的数目 5）增加各种造血祖细胞的数量，促使它们进入细胞周期 6）协同其他造血刺激因子如IL-3、IL-4、SCF、GM-CSF等促进骨髓多能造血干、组细胞增殖,109,IL-11作用机理,颗粒型巨核细胞,干细胞,巨核祖细胞,原巨核细胞,幼巨核细胞,血小板,血小板生成型巨核细胞,血小板生成过程,IL-11作用机理,110,作用机理IL-11受体分布及生物效应,IL-11