脂肪性肝病的诊断与治疗进展以及个人经验.ppt

1,脂肪性肝病的诊断与治疗进展,2,脂肪性肝病是21世纪肝病领域面临的新挑战,3,前言,脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战。对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题。脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的问题。,4,脂肪性肝病的研究现状,脂肪性肝病的研究受到全球学者的共同关注,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,SCI收录论文数,年份,脂肪性肝病相关的SCI论文数逐年增长,截至2009-4-8,5,正常人肝脏内脂质含量占肝重的2-4%。其中磷脂64%，甘油三脂14%，脂肪酸14%，胆固醇8%。肝脏是脂类代谢的重要器官,但并非脂类的贮存器官,所以,正常肝细胞内无脂滴存在.,脂肪肝的定义,6,脂肪肝的定义,狭义的定义是指由各种原因引起的肝细胞弥漫性脂肪变性为主的病理综合征。当肝内脂肪含量超过肝湿重的5%，或肝活检30%以上肝细胞有脂肪变且弥漫分布于全肝，称为脂肪肝,（fattyliver）全称脂肪性肝病。,7,脂肪性肝病（fattyliverdisease）,脂肪性肝病（fattyliverdisease，FLD）为一种临床概念，指病变主体在肝小叶，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变性为病理特征的临床综合症。病理上包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种类型。临床上根据患者有无过量饮酒史，分酒精性脂肪性肝病（简称为酒精性肝病，AFLD）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。,8,酒精性肝病,酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化；严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死甚或肝功能衰竭；该病是我国常见的肝脏疾病之一，严重危害人民健康。,9,非酒精性脂肪性肝病,非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的高发，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。,10,脂肪性肝病的基本概念,脂肪性肝病发病的相关因素肥胖：35%-74%糖尿病：2型DM40%,1型DM4.5%高脂血症：各型高脂血症26%-38%长期嗜酒：30%-57.7%肝炎病毒：,11,脂肪性肝病的疾病谱：,单纯性脂肪肝,脂肪性肝硬化,脂肪性肝炎/纤维化,正常肝脏,脂肪性肝病的基本概念,12,肝硬化,脂肪肝,脂肪性肝炎,纤维化,HCC,非酒精性脂肪性肝病-临床病理综合征-,13,分型,据肝内脂肪的含量，将脂肪肝分为轻、中、重三型。轻型脂肪肝含脂肪占5%-10%，每单位面积有1/3以上肝细胞脂肪变性中型脂肪肝含脂肪占10%-25%，每单位面积有2/3以上肝细胞脂肪变性重型脂肪肝含脂肪占25%以上。几乎所有肝细胞脂肪变性,14,分期,早期单纯性脂肪肝中期脂肪性肝炎晚期脂肪性肝纤维化肝硬化,15,脂肪肝流行现状,临床上根据患者有无过量饮酒史，将脂肪肝（FLD）分为酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪肝病近年来由于生活水平提高，饮食结构的变化，酒精消耗量的增加，脂肪肝发病率在不断上升，发病年龄越来越小。,16,群体流行病学调查示脂肪肝与体重（特别是内脏性肥胖）、血糖、血脂、血压等增高密切相关。病例对照研究示高脂饮食、运动过少及其相关的肥胖、糖尿病、高脂血症是脂肪肝的危险因素。,17,脂肪肝流行现状,上海市工人最低为7.11%某高校教职员工脂肪肝8.8%餐饮服务人员9.44%机关职员12.9%某些特定人群可高达30%,18,脂肪肝的常见病因,肥胖:是NAFLD常见病因，75%为重度肥胖者有非酒精性脂肪肝，是全身脂肪沉积的一部分，主要为脂肪性肝炎，可伴高脂血症或高甘油三脂血症，随体重增加脂肪肝的严重程度也增加，体检发现脂肪肝患者中肥胖占72%-95%。是NAFLD的常见病因。,19,脂肪肝的常见病因,酒精：酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化与长期大量饮酒有关，嗜酒者酒精性脂肪肝发生率达57.6%。如每日饮酒精量在80克以下，一般不发生AFLD，若每日饮酒精量80-160克，酒精性脂肪肝发生率增长5-25倍，每天饮酒精160克人中，40%有酒精性肝炎和脂肪肝的发生。肥胖者饮酒脂肪肝发生率较高。酒精在肝内中间代谢产物乙醛对肝脏有毒性作用，导致酒精性肝病。,20,脂肪肝的常见病因,2型糖尿病：脂肪肝在2型糖尿病中十分常见，尤其是在其中体重超重或有肥胖症者。目前代谢综合征的概念中同时包括了2型糖尿病和脂肪肝。,21,脂肪肝的常见病因,高脂血症：是脂肪肝的危险因素，脂肪肝患者中甘油三脂增高最为常见，常伴肥胖和糖尿病，部分有家族史。有研究表明，高甘油三脂和高胆固醇血症均是脂肪肝的危险因素。,22,脂肪肝的常见病因,病毒性肝炎：慢性HBV、HCV、HDV感染均有导致肝细胞脂肪变性，其中HCV引起肝细胞脂变性最为明显，而明显的肝细胞脂肪变性在病理上即为脂肪肝。国外学者观察148例HCV患者肝活检病理改变，结果肝细胞脂肪变性检出率为61%，其中重度9%，中度11%，轻度41%，其原因是HCV感染后诱发低脂蛋白血症有关。,23,脂肪肝的常见病因,药物和毒物：有400种以上药物可不同程度损害肝脏，引起NAFLD，有抗生素，清热解毒药，中枢神经系统药，抗癌药，抗结核药，抗心律失常或抗心绞痛药，钙通道拮抗剂尼莫地平，口服避孕药，大剂量糖皮质激素等。黄磷、四氯化碳、砷、铅、汞等亦可导致中毒性NAFLD。,24,脂肪肝的常见病因,长期静脉内营养：成人长期静脉内给予脂肪性营养，大量静脉给予葡萄糖输注超过肝脏氧化能力时产生脂肪肝,25,脂肪肝的发病机制,第一次打击学说胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因，肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积，尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果。,26,胰岛素抵抗可减弱胰岛素对脂肪的调节作用使脂肪组织分解释放脂肪酸增多，血液中游离脂肪酸（FFA）增多，可直接由门静脉进入肝脏，引起肝细胞内脂肪酸堆积。另一方面，胰岛素抵抗通过抑制脂肪酸氧化而使肝内脂肪酸利用减少，在肝内堆积。,27,脂肪肝的发病机制,第一次打击学说在胰岛素抵抗的情况下，一方面游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生；另一方面肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降，合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降，脂肪在肝细胞沉积。由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素,28,脂肪酸,摄入,摄入,线粒体氧化利用,酯化,脂肪酸合成,甘油三脂,输出,极低密度脂蛋白,正常肝细胞,肝细胞脂肪变性,29,脂肪肝的发病机制,第二次打击学说第二次打击是脂肪变性向脂肪性肝炎转换的时期。其机制和过程尚不清楚，目前认为主要与脂质过氧化、细胞因子、Fas（膜受体，TNFA受体家族）配体被诱导激活有关。,30,脂肪肝的发病机制,脂肪肝的多重打击学说认为，初次打击主要是胰岛素抵抗，导致肝细胞脂质堆积，诱导脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因素的敏感性提高，并为脂质过氧化提供反应基质；二次打击主要为活性氧导致脂质过氧化损伤及其相关事件，引起脂肪性肝炎；脂肪性肝炎持续存在（炎症-坏死循环），ECM合成大于降解，形成进展性肝纤维化。,31,脂肪肝的临床表现,脂肪肝患者多数无明显症状，常于体检时发现肝稍肿大，或B超检查，血脂检查，或ALT、AST、ALP轻度增高或中度增高，提示可能患脂肪肝，而进一步检查被查出。FLD临床表现有三个方面：,32,脂肪肝的临床表现,1、消化系统表现：主要是肝内脂肪沉积和肝脏病变所引起，右上腹不适、腹痛、呕吐等。2、原发病及伴随疾病表现。如代谢综合征所引起的糖尿病，高脂血症。胰岛素抵抗及相关的心脑血管病表现。急性脂肪肝所引起并发肝性脑病，肾衰、DIC及脑水肿。3、脂肪性肝炎，肝硬化、肝癌及肝功能衰竭和门脉高压表现。,33,典型慢性脂肪肝表现为:右上腹不适，隐痛或胀痛。可食欲减退，恶心，腹胀。肝肿大，为轻度中度肿大，表面光滑，边缘圆钝，质正常或稍硬。若已发生脂肪性肝炎和肝硬化，可有腹水、下肢浮肿、蜘蛛痣、男性乳房发育、睾丸萎缩、闭经或月经过多，体重下降等。,34,实验室和影像学检查,肝功能NASH肝功能异常主要表现呈ALT，AST轻度升高，可能为肝纤维化所致，ALT和/或AST轻至中度异常有时是NAFLD唯一异常。ALP和GGT也常升高且可高胆红素血症，低白蛋白，提示可能有肝硬化。,35,血脂,25%-40%NASH血清甘油三脂升高，且可伴有LDL-C升高，HDL-C降低，LDL/HDL比例升高，为胰岛素抵抗综合征特征之一。,36,血糖,空腹血糖及胰岛素水平检测，对胰岛素抵抗有一定的意义。75克糖耐量试验及OGTT1小时，2小时血糖和胰岛素测量也十分有用。,37,影像学检查,影像学检查用于反映肝脏脂肪浸润的分布类型，粗略判断弥漫性脂肪肝的程度，提示是否存在显性肝硬化，但其不能区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎，且难以检出33%的肝细胞脂肪变。,38,B超诊断依据,已成为诊断脂肪肝的首选方法，敏感性67-90%1.肝区近场回声弥漫性增强（强于肾脏和脾脏），远场回声逐渐衰减；2.肝内管道结构显示不清；3.肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；4.彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；5.肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。,39,可但若脂肪肝程度少于30%超声则难以检出，故轻度及中度会漏诊，应注意腹壁肥厚可使B超声像图衰减导致误诊，不可过于强调B超对脂肪肝诊断价值。,40,CT诊断依据,可确定脂肪肝的有无，不受腹部脂肪及结肠气体干扰，有特异性改变，脂肪肝时CT值降低，CT值低于脾脏可诊断脂肪肝，静脉增强扫描时，肝脏增强落后于脾脏，肝与脾CT比值80g/d,乙醇换算公式是g=饮酒量（ml）乙醇含量（%）0.8。2、临床上表现为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振，乏力，体重减轻，黄疸等；随病情加重可有精神症状、蜘蛛痣、肝区不适等。3、血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酰转肽酶（GGT）和平均血细胞比容（MCV）等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，4周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助于诊断。4、B超和CT检查有典型表现。5、排除嗜肝病毒的感染，药物和中毒性肝损伤等。符合1、2、3和5条，或1、2、4和5条可诊断酒精性肝病,48,非酒精性脂肪性肝病,一、临床诊断标准1无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周40g；2.其余同前。,49,脂肪性肝病的治疗,治疗目的逆转或阻止疾病进展,改善生活质量治疗方法非药物性基础治疗药物干预治疗,酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南中华肝病杂志2006,14(3):161-166,50,非酒精性脂肪性肝病的治疗,降脂药物,基础治疗防治原发病和/或相关危险因素药物治疗胰岛素增敏剂、调血脂药、减肥药、肝细胞保护剂和抗氧化剂、其他药物肝脏移植,酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的诊疗指南中华肝病杂志2006,14(3):161-166,51,脂肪肝的治疗,NAFLD的治疗，至今尚缺乏特效的治疗，根据患者的具体病情采取个体化的三阶梯疗法。第一阶梯为基础治疗，适用于各种类型的NAFLD病例，包括：改变生活方式，如节食、运动、禁酒；去除病因和诱因，停用肝毒性药物和避免接触肝毒物质，以及纠正肠道菌群紊乱；控制原发基础疾病或伴随疾病，旨在经过上述措施减少肝内脂肪含量，从而促进脂肪肝消退。,52,第二阶梯为保肝药物辅助治疗，主要用于非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH），以防治肝内炎症、坏死和纤维化，以阻止慢性肝病进展。第三阶梯为失代偿期肝硬化和肝功能衰竭及并发症的防治，此时肝移植可能是抢救生命唯一有效的选择。,53,一、去除病因及诱因，治疗原发基础疾病,从整体出发，加强原发基础疾病及合并症的治疗，以维持理想体重和血糖、血脂水平，而随着原发疾病的控制，脂肪肝常可自发缓解。,54,戒除劣习合理膳食控制体重适量运动慎用药物,55,戒除劣习,集中进餐快速进餐过量进餐夜间加餐,56,合理膳食,控制高能量、高糖、高脂肪饮食不仅可以拒绝脂肪肝，可以将肥胖症、高血压、高血脂等拒之门外。每日三餐膳食要调配合理，做到粗细搭配,营养平衡,要限制脂肪类食品；主食不可太精太细,多吃一些粗粮,如燕麦,玉米,甘薯,豆制品.这些食物不但可以降低血清胆固醇,甘油三脂,中和体内过多的酸,保持人体酸碱平衡.并可将肠道过多的脂肪,糖,毒素排出体外,起到降脂作用.保证充足的蔬菜和水果.,57,烹调方式以蒸、煮、烩、拌等为主。避免油炸,油煎,58,节制饮食,首先要控制热能,把体重控制到标准体重,多吃副食,少吃主食,戒烟限酒,特别限制脂类食品,少吃甜食,油炸食品,肉汤,鸡汤,不吃动物内脏,蛋黄,海鲜等高胆固醇食物.,59,60,61,适当运动,适当运动,每天坚持,体育锻炼，可视自己体质选择适宜的运动项目，如慢跑、打乒乓球、羽毛球等运动；要从小运动量开始，循序渐进，逐步达到适当的运动量，以加强体内脂肪的消耗。,62,慎用药物,慎用药物肝脏是人体的化工厂，任何药物进入体内都要经过肝脏解毒，所以，平时不要动不动就吃药，特别不要随便吃广告上宣传的所谓保健类的药物。对出现有症状的脂肪肝患者，在选用药物时更要慎重，谨防药物的毒副作用，特别是对肝脏有损害的药物绝对不能用，避免进一步加重肝脏的损害。,63,1控制体重：肥胖是NAFLD最常见的危险因素，合并重度肥胖的NAFLD患者发展到NASH及肝纤维化的机率分别为25%和10%，而肥胖可加重内毒素对肝脏的损伤，降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗。节制饮食、增加运动和修正不良行为是减肥的基本方法，也是预防和控制NAFLD进展的重要措施。建议每周体重下降不超过1200g（儿童不超过500g），减肥时监测体重和肝功能。,64,65,药物治疗：胰岛素增敏剂,非酒精性脂肪性肝病合并下列之一：2型糖尿病糖耐量异常或空腹血糖增高HOMA模型提示存在IR内脏性肥胖常用药物：二甲双胍噻唑烷二酮类药物,66,二甲双胍,降低高胰岛素血症，改善肝胰岛素抵抗;刺激丙酮酸激酶、脂肪酸氧化，抑制脂肪合成酶表达;胰岛素抵抗伴有脂肪肝的ob/ob小鼠，可改善肝脂肪变、肝肿大和转氨酶异常.,67,噻唑烷二酮类药物,作用机制：增加外周脂肪细胞的胰岛素敏感性激活PPAR，促使细胞内脂质再分布动物实验发现口服可降低ECM沉积和HSC激活主要药物：罗格列酮吡格列酮,ComarKM,etal.AlimentPharmacolTher2006;23:207,68,调脂药,在治疗原发疾病，控制饮食、增加运动36月后TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG2.26mmol/L主要药物包括：贝特类(II-2)他汀类(II-2)普罗布考(II-1),参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标,69,NAFLD患者何时需用保肝药物?,肝功能酶学异常；肝功能酶学正常，有以下情况之一：1）肝活检示NASH，特别是伴有进展性纤维化；2）临床上存在慢性肝病相关症象或合并有其他慢性肝病；3）合并代谢综合征；4）伴有血糖控制不佳的2型糖尿病；5）基础治疗所用药物或合并其他用药可能会诱发肝损害。,70,常用保肝药物,维生素及辅酶类:能够促进能量代谢,保持代谢所需各种酶的正常活性,主要包括各种维生素解毒保肝药物:可以提供巯基或葡萄糖醛酸,增强解毒功能,如谷胱甘肽、硫普罗宁、乙酰半胱氨酸等抗炎保肝药物:有类激素作用,主要为甘草甜素制剂利胆保肝药物:腺苷蛋氨酸是人体所有体液中的活性物质,作为甲基供体的前体参与重要生化反应,在肝内有助于防止胆汁淤积,如思美泰、UDCA,71,常用保肝药物,降酶药物:均为合成五味子丙素时的中间体,对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用,从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。五味子制剂必需磷脂类:是细胞膜的重要组分,促进肝细胞膜再生、协调磷脂和细胞膜功能、降低脂肪浸润,如多烯磷脂酰胆碱.,72,肝细胞保护剂和抗氧化剂,多烯磷脂酰胆碱维生素E甜菜碱熊去氧胆酸其他药物：已酮可可碱等,73,二、阻止慢性肝病进展,对于合并肝损害的NAFLD患者（主要为NASH）必需在综合治疗基础上加用保肝抗氧化类药物，以阻止慢性肝病进展。,74,1减少肝脏脂质沉积：熊去氧胆酸（UDCA）通过减少肝脂质含量可能有助于NAFLD的防治。可改善胆流、增加胆汁中脂质的分泌、稳定细胞膜、保护肝细胞功能、抗凋亡及免疫调节。用UDCA（10mg/kg/d）治疗13例NASH患者6个月，结果发现肝酶学指标及肝脂肪化程度较氯贝丁酯对照组明显改善。,75,二、阻止慢性肝病进展,2抗氧化剂：维生素E：为抗氧化剂，可抑制脂质过氧化。对其疗效及安全性，尚需观察。还原性谷胱甘肽及前体物质：可抗自由基的攻击、抗脂质过氧化，保护肝细胞膜等。可用于各种原因所致的肝损伤，包括脂肪性肝炎的治疗。必需磷脂是细胞膜的重要组成部分，其含量及其与胆固醇的比例决定了细胞膜的稳定性，且可修复已损伤的