肝纤维化无创性诊断.ppt

肝纤维化无创性诊断研究进展,暨南大学附属第一医院消化内科汤绍辉,定义肝纤维化（hepaticfibrosis）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）增生与降解失去平衡，导致肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，轻者称为纤维化；重者进而合并肝小叶结构改建、假小叶及再生结节形成，称为肝硬化。,肝纤维化概述,肝脏组织病理学检查、影像学检查、血清学检测等。,诊断方法,肝组织病理学检查,诊断肝纤维化和肝硬化金标准主要采用METAVIR、Ishak等评分系统评估肝纤维化等级和炎症活动度,METAVIR评分系统纤维化等级F0无纤维化F1门静脉区有纤维化但没有纤维间隔形成F2少量纤维间隔形成F3大量纤维间隔但没有肝硬化F4肝硬化,HalfonP,etal.AmJGastroenterol.2006;101:547555,炎症活动度分级A0组织学上无炎症活动A1轻微活动A2中度活动A3严重活动,HalfonP,etal.AmJGastroenterol.2006;101:547555,缺点（1）一种创伤性检查方法，有潜在并发症，不易为患者接受。有学者报道约有30%病人接受肝穿后出现疼痛，0.3%出现出血、胆汁外漏、肺损伤以及0.03%患者甚至死亡等。（2）不能重复进行，因而不能动态观察病情进展及疗效。（3）通常肝穿取材仅占肝脏的1/50000，由于肝纤维化局灶性炎症和纤维增生特点，取材变异性大，易出现误差；且无统一、易推广的分级分期标准，实际应用尚有一定的局限性。,Poynard等研究显示，仅有14%的慢性丙型肝炎（ChronicHepatitisC,CHC）患者行肝组织活检取材足够，当肝活检和血清学检测结果不一致时，肝活检诊断的失败率是血清学的7倍以上.,PoynardT,etal.ClinicalChemistry,2004,50:13441355.,肝纤维化无创性诊断方法,影像学诊断血清学诊断,影像学诊断,普通超声、CT和核磁共振检查,这些方法能检测有门静脉高压的晚期肝纤维化，具有较高的灵敏度和特异度，然而这些方法对轻度或中度肝纤维化不敏感。近年利用瞬时弹性成像（transientelasography）技术测量肝脏硬度（liverstiffnessmeasurement，LSM）来评估肝纤维化的程度，是一种无创、无痛、快速、简单、客观的定量检测肝纤维化的方法。其中法国Echosens公司研制的瞬时弹性成像系统被称为Fibroscan,Fibroscan,背景知识当肝组织出现纤维化等病理改变时，组织的界面声阻抗差或者声散射系数变化并不明显，所以大量诊断肝纤维化的超声研究并未取得实质结果。然而，此时肝脏的弹性已发生变化，因为组织的弹性模量依赖于其分子组成以及相应的微观组织结构，若能观察到这种变化，就能得到肝纤维化的信息。,Fibroscan的测定原理和方法Fibroscan技术2003年由法国学者Sandrin等首先应用，是一种新型的肝纤维化检测仪器，它通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度，通过测量肝脏硬度来判断肝脏纤维化的程度，并对肝纤维化进行准确分级。Fibroscan由三部分组成：能产生超声波并作为超声波接收器的换能器；位于换能器上发出低频震动波的探针；可以记录数据的软件程序。测量时，需要重复测量增加测量深度（25-65mm）来增加取样大小。实际取样时间不到0.1秒，呼吸运动不会对检查产生影响，而整个检查时间不到10分钟。,Fibroscan,探针传出的小振幅低频振动通过超声换能器向组织传递。这种振动在通过肝组织时引起弹性剪切波。同时,一种脉冲-回波超声捕获装置跟踪这种波的产生并测量它的速度，通过专用的运算系统，换算成肝的弹性，以千帕(kPa)表达。正常肝内低频超声波的传导速度约1m/s。肝质地越硬，超声切割波在肝内运行的速度越快，得出的弹性kPa值越高。除了弹性测定的kPa数值外，以诊断敏感度为纵坐标，特异性为横坐标，得出的ROC曲线下面积(AUROC)也反映肝的僵度或弹性。AUROC面积越大,肝质地越硬。,Fibroscan,Fibroscan在慢性丙型肝炎、酒精性肝病、PBC和PSC等的应用2003年法国学者Sandrin等对106例慢性丙型肝炎患者进行肝脏瞬时弹性测定，结果显示其硬度测量值与肝纤维化分期有显著相关性(偏相关系数0.71)，诊断肝纤维化(METAVIR积分F2)和肝硬化(=F4)的受试者工作曲线(ROC)的曲线下面积分别为0.88和0.99，且这种测定不受操作者影响，可重复性好，被认为是一种无创、无痛苦、快速、客观定量检测肝纤维化的方法。,Fibroscan,Sandrinetal.UltrasoundMedBiol,2003,291705-1713.,Fibroscan,Fibroscan在慢性丙型肝炎、酒精性肝病、PBC和PSC等的应用此后，人们对该方法的效果进行了许多验证。Castera等在183名慢性丙型肝炎患者中进行了前瞻性研究，结果验证了该定量测定有良好的诊断价值。Ziol等对327例丙型肝炎患者进行肝纤维化评估也证实了有良好的诊断价值。Ledinghen等对72名HCV与HIV合并感染者的研究中，结果显示Fibroscan结果与肝纤维化分期有显著相关性,Casteraetal.Gastroenterology,2005,128343-350.Zioletal.Hepatology,2005,4148-54.Ledinghenetal.JAIDS,2006,41175-179.,Corpechot等对101名原发性胆汁性肝硬化(PBC,n=73)和原发性硬化性胆管炎(PSC,n=28)患者的纤维化程度进行了评估,结果显示ROC曲线下面积分别为0.92(F2),0.95(F3)和0.96(F=4)。Foucher等评价了711名慢性肝病患者(丙型肝炎、乙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝肝炎、其他原因肝炎或以上各种病因的组合)的纤维化程度,结果F2,F=3和F=4的ROC曲线下面积分别为0.8、0.9和0.96。还有研究发现，肝脏硬度的测定可以预测是否存在食管静脉曲张、腹水和Child-Pugh分级。,Fibroscan,Corpechotetal.Hepatology,2006,431118-1124.FoucherJetal.Gut,2006,55403-408.,Fibroscan,Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用Chan等对161例CHB患者进行了前瞻性研究，并观察了ALT水平对肝硬度测量的影响。结果发现F0、F2及F3期AUROC分别为0.80、0.87及0.93。研究还指出，即使纤维化分期相同，ALT水平高的LSM值也会高，并认为ALT水平升高对分期低的纤维化诊断影响最大。根据以上数据，作者认为在ALT水平正常和升高的CHB患者中，应用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿刺检查。因此，Fibroscan是可以取代肝穿刺的无创、安全的检查方法。,Chanetal.JViralHepat，2008,Fibroscan,Fibroscan在慢性乙型肝炎中的应用Marcellin等对202例欧洲CHB患者也做了类似的研究，有29例患者拒绝肝穿刺或LSM，只有173例患者做了肝活检和LSM检查。结果发现，LSM与Metavi（r=0.65）和Ishak（r=0.65）纤维化分期显著正相关（P0.36时，其敏感度(SN)和特异度(SP)在建模组为0.826和0.662，在验证组为0.769和0.732。但此方法不能精确鉴别纤维化各期。,血清学诊断模型,PatelK,etal.JHepatol,2004,41(6):935-942.,欧洲肝纤维化模型2004年欧洲肝纤维化协作组报道了1021例由多种类型慢性肝病患者参加的国际多中心研究结果，提出了由年龄、HA、PNP和TIMP-1组成的欧洲肝纤维化模型。Scheuer系统的公式(D)=-0.14ln(年龄)+0.616ln(HA)+0.586ln(PNP)+0.472ln(TIMP-1)-6.38。Ishak系统的公式(D)=-0.08-ln(年龄)+0.608ln(HA)+0.601ln(PNP)+0.511ln(TIMP-1)-6.26。,血清学诊断模型,RosenbergWM,etal.Gastroenterology,2004,127(6):1704-1713.,欧洲肝纤维化模型该模型诊断中重度肝纤维化(Scheuer分级34级)敏感度90%,无或轻度纤维化(Scheuer分级02级)的阴性预测值为92%，且较适用于CHC、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病。由于该模型包含了与肝纤维化ECM代谢密切相关的指标,可望能更灵敏、准确地反映纤维化形成发展的动态过程。,血清学诊断模型,纤维化概率指数(FPI)2004年澳大利亚学者Sud等发表了基于对302例慢性丙型肝炎患者的研究结果，提出由年龄、AST、胆固醇、胰岛素抵抗、既往饮酒史等5项临床和生化综合指标组成的预测模型。对大多数丙肝患者能较可靠地预测显著肝纤维化的发生(AUC为0.770.84)。以FPI0.2为诊断界点,敏感性96%,阴性预测值93%;以FPI0.8为界点,特异性94%,阳性预测值87%。该模型的新意在于将丙肝患者常见的胰岛素抵抗和饮酒史包括进去,但其准确率只有48%。,血清学诊断模型,SudA,etal.Hepatology,2004,39(5):1239-1247.,上海肝纤维化模型2005年曾民德等通过对372例慢性乙型肝炎HBeAg阳性患者进行研究发现，建立了由A2M、年龄、GGT和HA4个参数组成的数学模型。评分范围为010,建模组和验证组的AUC分别为0.84和0.77,截断值8.7时其阳性预测值为91.1%,阴性预测值为51.6%,特异性为95.2%,此模型可避免39.5%的患者进行肝活检。,血清学诊断模型,ZengMD,etal.Hepatology,2005,42(6):1437-1445.,小结这些通过数学演算而构建的综合模型，尽管具体指标和公式不尽相同，但共同特点是AUC0.8，所检测的指标易从临床实践中获取，有较高的诊断准确性、敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值，但仅对肝纤维化程度的两极(即F0F1和F4期)判别作用较好，对中等程度的肝纤维化(F2和F3期)判别作用不佳，因此目前尚无法满足临床全面评估纤维化状况的需要，还不能完全替代肝组织活检。,血清学诊断模型,小结另一方面，由于建立综合模型使有潜在价值的血清指标鉴别能力得到提高，而血清指标具有安全、快速、可重复的特点，因此可望利用模型在动态监测慢性肝病肝纤维化的进展，尤其是随访疗效方面发挥替代肝穿的作用。另外，由于上述预测模型大多数来自欧美国家，主要以慢性丙型肝炎和(或)酒精性肝病为研究对象，国外模型能否适用于我国慢性肝病患者有待进一步验证。,血清学诊断模型,无创检测方法联合应用,目前许多学者倾向于将多种无创检测方法联合应用以提高对肝纤维诊