精神病临床药理及常用药物VIP

.,精神分裂症是最主要的一种精神疾病，以精神活动和环境不协调为特征。多起病于青壮年，常缓慢起病，病程迁延，有慢性化倾向和衰退的可能，但部分病人可保持痊愈或基本痊愈状态。主要表现为思维和情感障碍，感知异常，出现幻听，幻嗅等幻觉，行为异常，人格异常等病变。,精神分裂症（schizophrenia）,.,临床表现,思维障碍：思维涣散，联想混乱，谈话缺乏逻辑性，不得要领，常有妄想（迫害，钟情，疑病等）。情感障碍：对人泠淡，漠不关心，也有的情绪高涨，喋喋不休。感知障碍：幻听，幻嗅等幻觉，病人听从幻听的话。行为障碍：行为异常，活动亢进或低下，破坏性和攻击性行动。人格异常：不知羞耻，胆大妄为。通常意识清晰，智能尚好。,.,诊断,精分症主要根据症状来诊断，无有意义的实验室和辅助检查。症状可分为阳性和阴性症状两大类，后者诊断价值较大。阴性症状：淡漠、思维言语贫乏，木僵呆滞，活动减少阳性症状：幻觉，妄想，攻击行为，喜怒无常等。应与情感性障碍及器质性精神障碍，如颞型癫痫等相区别。精神分裂症无特异性体征。精分症的诊断绝非易事，精分症是依靠排除法做出的诊断。,.,I型精神分裂症（阳性精神分裂症）以阳性症状为特征，对抗精神病药物反应良好，无认知功能改变，预后良好，生物学基础是多巴胺功能亢进。II型精神分裂症（阴性精神分裂症）以阴性症状为主，对抗精神病药物反应差，伴有认知功能改变，预后差，脑细胞丧失退化（额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化。,.,病因及发病机制,遗传因素：国内外有关精神分裂症的家系调查，发现本病患者近亲中的患病率要比一般人群高数倍。围产期损伤：子宫内感染与产伤等，使在胚胎期大脑发育过程就出现了某种神经病理改变，随着进入青春期或成年早期，在外界环境因素的不良刺激下，出现精神分裂症的症状。神经病理学及大脑结构的异常：CT发现患者脑室扩大和沟回增宽，精神分裂症患者在卡片测试状态并不出现额叶活动的增强，患者存在额叶功能低下。神经生化方面的异常，主要有三个方面的假说：多巴胺（DA）假说；氨基酸类神经递质假说；5-羟色胺（5-HT）假说。社会心理因素等,.,寄生虫：有研究发现弓形虫感染者精神病发病率明显增高。弓形虫的最终宿主是猫科动物，其主要中门宿主为鼠类。当老鼠染上了弓形虫后，其行为明显改变，变得不惧怕猫，而易被猫吃掉。通过影响和操纵感染鼠的行为活动，弓形虫易于进入其终宿主体内，从而完成其生命活动周期。人被弓形虫感染后，交通意外发生率明显升高。,.,治疗,1药物治疗电休克、胰岛素昏迷治疗氯丙嗪等经典药物(神经阻滞剂)：阻断D2受体起到抗幻觉妄想等阳性症状的作用。利培酮、氯氮平等非经典抗精神病药：平衡阻滞5-HT与D2受体，起到治疗作用，不但对幻觉妄想等阳性症状有效，对情感平淡、意志减退等阴性症状也有一定疗效。2心理治疗：纠正病人的某些功能缺陷，提高人际交往技巧。3康复治疗：对临床痊愈的病人，应当鼓励其参加社会活动和从事力所能及的工作。,.,第一代抗精神病药(经典药物),氯丙嗪（Delay等，1951）泰尔登氟哌啶醇高效价氟哌啶醇及氟奋乃静等；中效价奋乃静及洛噻平等；低效价氯丙嗪及泰尔登,.,经典抗精神病药物阻断多巴胺受体作用强，通过阻断D2受体起到抗幻觉妄想的作用，对阳性症状如幻觉、妄想等效果好。而对于阴性症状如被动、退缩、懒散效果不理想。锥体外系反应(EPS)：是经典抗精神病药物突出的副作用。包括静坐不能、震颤综合征、迟发性运动障碍和急性肌张力障碍。“含氟”药物更突出。一般来说，经典抗精神病药物镇静作用较强。,.,第二代抗精神病药,氯氮平（Clozapine）利培酮（Risperidone）奥氮平（Olanzapine）奎硫平（Quetiapine）佐坦平（Zotepine）阿咪舒必利（Amisulpride）齐哌西酮（Ziprasidone）色亭哚尔（Sertindole）,.,非典型抗精神病药物,第二代抗精神病药物又称为非典型抗精神病药物与吩噻嗪类等药物相比，具有较高的5羟色胺（5-HT）2型（5-HT2）受体作用，即多巴胺（DA）5-HT受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统作用更具有选择性。,.,抗精神病药物的不良反应,锥体外系反应(EPS)：是经典抗精神病药物突出的副作用。包括静坐不能、震颤综合征、迟发性运动障碍和急性肌张力障碍。“含氟”药物更突出。新型抗精神病药物的EPS较少发生，但是大剂量的利培酮发生EPS的可能还是应当重视。抗胆碱能副作用可以见于任何一种抗精神病药物。使用任何一种抗精神病药物都应当重视它对肝功能、心电图可能产生的影响。抗精神病药物可能引起高血压，也可能引起低血压。,.,镇静：任何一种抗精神病药物都可能导致过度镇静。在新型药物中，氯氮平似乎最为突出。利培酮镇静作用较弱，但很多人认为，利培酮在早期小剂量应用时病人常有激越表现，可以配合应用苯二氮卓类。造血系统：包括红细胞、白细胞和血小板。任何抗精神病药物都可影响。风险最大的是粒细胞缺乏，氯氮平首当其冲，经典药物如氯丙嗪、氟哌啶醇也可引起。其他新型药物还没有引起粒细胞缺乏的报道，但也可以导致白细胞减少。氯氮平引起的白细胞增加似乎更多见，甚至可以出现“类白血病”。抗精神病药物可以出现皮肤反应。内分泌：许多抗精神病药物都会引起血中催乳素水平增加，导致月经失调（甚至闭经）、男性乳房女性化等。而以利培酮最突出。性功能：抗精神病药物会影响性功能，在男性患者尤其突出。,.,氯氮平引起流涎的发生率是相当高的。而大多数抗精神病药物往往引起口干。任何一种抗精神病药物都可能引起猝死，尤其是剂量较大的时候。新型药物（除氯氮平）似乎相对安全些。抗精神病药物可以引起体重增加，并且有导致糖尿病的风险。而且新型药物比经典药物更加危险。氯氮平和奥氮平尤其需要注意。抗精神病药物可能引起胆囊炎甚至胰腺炎。氯氮平可能引起癫痫发作的危险是人所共知的。但是，氯丙嗪等经典药物和奥氮平、利培酮等新型药物也会降低癫痫阈值。,.,第二代抗精神病药物的常见不良反应：代谢紊乱体重增加血糖升高，甚致糖尿病血脂紊乱长Q-T，甚至心脏猝死性功能障碍,.,第二代抗精神病药已知的常见不良反应氯氮平：体位性低血压、镇静、心动过速、体重增加明显、流涎、便秘、抽搐发作、可致0.50.8患者白细胞减少。利培酮：EPS（高剂量时）、疲倦、目眩、可致血清催乳素水平升高奥氮平：嗜睡、便秘、体重增加明显、口干、视力模糊。奎硫平：嗜睡、头痛、视力模糊。佐坦平：镇静作用，体位性低血压，肝诱导酶激活作用。阿咪舒必利:失眠、焦虑、激越、便秘、恶心、口干。齐哌西酮：体重轻微增加，大剂量时可致Q-T间期延长。色亭哚尔：头痛、关节痛、视力模糊、Q-T间期延长。,.,氯氮平（Clozapine）,受体亲和性，即与中枢神经系统的神经递质受体结合谱，相当广泛，包括：(1)5-羟色胺能受体5-HT2a、5-HT2c、5-HT6；(2)肾上腺素能受体1及2；(3)胆碱能毒蕈碱受体M1；(4)组织胺能受体H1；以及(5)多巴胺能受体D4(与D1、D2和D3的结合力却较低)等。由于严重的粒细胞缺乏症,被认为不能作为一线药物?,.,ClozapineClozapineistheoldestatypicalantipsychoticagent.Itisoftenreferredtoasthecriterionstandardbecauseitisprobablythemosteffectiveantipsychoticagent.Itisassociatedwithabouta1%riskofagranulocytosis,sopatientsmusthaveweeklywhitebloodcellcountmonitoringforthefirst6months(theperiodofgreatestrisk)andthenmonitoringevery2weeks.Clozapineisalsoassociatedwithanticholinergicadverseeffects,sedation,anddrooling.However,approximatelyonethirdofpatientswhohavenotrespondedtoconventionalantipsychoticagentsdobetteronclozapine.Violence,substanceabuse,smoking,andsuicidalityarediminishedwiththeuseofclozapine.,.,利培酮（Risperidone）,有很强的抗5-羟色胺能、抗多巴胺能和抗肾上腺素能作用（Leysen等1988），对5-HT2受体的阻滞作用大于对D2受体的阻滞作用，无抗胆碱能作用；口服吸收快，分布迅速，Tmax为2h。代谢分快、慢两型，快速型生物利用度100（原药66），蛋白结合率88，慢速型生物利用度约77（原药82），蛋白结合率77，5-6天达稳态血浓度，主要活性代谢产物9-羟利培酮；,.,服1mg利培酮，快速型Cmax为12.63.6ng/ml，慢速型Cmax为18.66.6ng/ml，一周后从尿液排泄70，从粪便排泄14。对精神分裂症阳性、阴性症状及情感症状均有效，可试用于难治性病例；体重增加的风险低于氯氮平及奥氮平，TD（tardivedyskinesia）风险低于第一代抗精神病药，但剂量6mg/d时EPS发生率升高；可使血清催乳素水平明显升高，可致嗜睡及体位性低血压。,.,奥氮平（Olanzapine）,(1)选择性影响中脑腹侧被盖区，与多种受体有亲和力，以5-HT2a和D4为甚；(2)T1/2为30小时，治疗剂量1020mg/d，因具镇静作用，适于晚间服药；(3)急性期治疗，疗效大于或等于氟哌啶醇，尤其适于有阴性或抑郁症状者；(4)有对照研究示，可用于预防症状恶化的维持治疗；,.,可用于难治性病例，但若氯氮平也无效者，一般也较难显效；无TD风险，EPS发生率低，高剂量时偶有轻微的静坐不能；可使血清催乳素水平轻度上升，体重增加明显是其主要不良反应,.,奎硫平（Quetiapine）,对5-HT2受体有中度阻滞作用，对D1/D2均有亲和性，对2受体阻滞作用较弱，对胆碱能M受体无明显亲和性；T1/2为36h，故需23次/日投药；对急、慢性的症状均有疗效，并有预防复发作用；TD风险小，EPS发生率低，不影响血清催乳素水平；不良反应有嗜睡、头晕、体重增加及体位性低血压。,.,表1部分抗精神病药的受体作用D25-HT2M1H112氯氮平+奥氮平+奎硫平+利培酮+氟哌啶醇+,.,APA的推荐,一线选择任一种第一代或第二代抗精病药物品种（不含氯氮平?）单药治疗；二线选择氯氮平或任一种未首选的第一代或第二代抗精神病药物品种单用；三线选择ECT单用或联用，对上述已用药物不作是否联用的限制。,.,抗精神病药分类与所作用的受体,经典（典型）抗精神病药在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关按照化学结构再分类不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）按受体作用谱分为：DSA（Dopamine-SerotoninAntagonists,多巴胺-五羟色胺拮抗剂）利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮)MARTA（Munti-ActingReceptor-TargetedAntipsychotics,多受体作用的抗精神病药）氯氮平、再普乐、奎硫平,.,中脑-边缘系阳性症状阴性症状中脑-皮层心境症状认知症状黑质-纹状体EPS（锥体外系综合征）结节-漏斗催乳素,D2受体拮抗,JClinPsych1998(16)(monograph),.,非典型抗精神病药物的复合受体,多受体抗精神病药物(氯氮平及其相关药物)氯氮平奥氮平奎硫平拮抗5-HT2/D2抗精神病药物(由氟哌啶醇衍生而来)利培酮寿廷多齐哌西酮From:ShenWW,AnnalesofClinicalPsychiatry1999;11:3:145-157,.,抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平氯氮平奥氮平寿廷多齐哌西酮氯丙嗪氟哌啶醇氟奋乃静利培酮,1001010.1,KatD2(nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺K(1.5nM),From:SeemanPandTallericoT,MolecularPsychiatry1998;3:123-134,.,DA突触后神经元,DA突触后神经元,DA突触后神经元,DA突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大“紧密”,结合力中等或“松散”,结合“紧密”可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD,结合“松散”较少引起D2受体上调，对内源性DA更具反应，因此较少EPS和催乳素升高,Seeman,Talerico:MolPsych19983(2)Kapur,Seeman:JofPsychifdifferencesinEPSandanticholinergicusebetweenFGAsandSGAscanbeliminated,thendifferencesineffectivenessbetweenthemcanbesubstantiallydiminishedorevenremoved;antipsychoticeffectivenessinschizophreniaisstillunsatisfactory;completionrateoninitiallyassignedantipsychotictreatmentarmat18monthsinCATIEwas26%;,.,differentchallengesexistinbalancingefficacyandtolerabilitywithdifferentagents;theprocessofswitchingantipsychoticscanberisky;givenenormousindividualvariabilityindrughandling,responsivity,andsusceptibilitytoandtoleranceofdifferentadverseeffects,nosingleapproachworksforallpatients;clozapineisstillthegoldstandardinthetreatmentofotherwiseunresponsiveschizophrenia.SchizophreniaResearch100(2008)2038TheCuttingEdgeofSchizophreniaTreatment,.,抑郁症（depression),抑郁症目前已成为世界第四大疾病抑郁症在25-35岁和60岁以上的老年人群中发病率最高女性抑郁症发病率是男性的两倍自杀，慢性疼痛，有效生命年的影响等问题到2020年，抑郁症将成为女性死亡和残疾的首位疾病，并将成为人类死亡和残疾的第二大疾病，仅次于心脏病,.,临床表现,（一）痛苦情感1.抑郁心境：悲伤、痛苦、沮丧核心症状，但非诊断所必须。无明显原因的，强度、持续时间、范围不同于丧亲、失败等所产生的不愉快情绪。2.焦虑最常见的症状之一。不安的预兆，好象可怕的事情将要发生。伴植物神经系统症状：如口干、心悸、出汗、面部潮红、胃部不适、窒息感、呼吸困难等。3.激越指运动不安的严重焦虑。不能安静或不停地走动，严重时完全不能坐下来。4.易激惹指当面临挫折时，产生烦恼和愤怒的阈值降低。表现为自我压抑、情绪失控、毁物、暴力行为等。5.情绪波动50%的患者情绪变化有节律性；情绪变化非常突然、剧烈,.,（二）精神活动抑制1.快感丧失第二个常见症状，核心症状之一；即使有高兴的事，后受到表扬，或从事爱好的活动也体验不到快乐。2.精力丧失艰难地捱过一天又一天，缺乏精力和能量。3.运动迟滞50%抑郁症患者表现为行动迟缓，如走路缓慢、或呆坐不动、或言语缓慢、每个词之间停顿很长。精神活动抑制的核心表现之一。4.思维迟钝表现：难于做决定，回忆困难、思维混乱。5.兴趣丧失表现：兴趣爱好的范围减少、强度减弱。,.,（三）躯体症状1.食欲/体重下降2.睡眠障碍3.性欲缺乏4.非特异性躯体症状表现：头痛头晕、全身疼痛、周身不适（四）思维内容障碍1.自罪观念和自罪感2.无价值感和自我贬低3.疑病4.自杀：抑郁症患者约50%出现过，10-15%死于自杀5.精神病性症状（五）体验症状（六）抑郁性木僵综合征,.,病因,不明，多因素BiologicalcontributorsGeneticsusceptibilityplaysaroleinthedevelopmentofmajordepressivedisorder(MDD).Individualswithafamilyhistoryofaffectivedisorders,panicdisorder,andalcoholdependencecarryahigherriskforMDD.CertainneurologicillnessesincreasetheriskofMDD.ExamplesincludeParkinsondisease,stroke,multiplesclerosis,andseizuredisorders.Exposuretocertainpharmacologicagentsalsoincreasestherisk;medicationssuchasreserpineorbeta-blockers,aswellasabusedsubstancessuchascocaine,amphetamine,narcotics,andalcoholareassociatedwithhigherratesofMDD.,.,Chronicpain,medicalillness,andpsychosocialstressalsocanplayaroleinboththeinitiationandmaintenanceofMDD.Thepsychologicalcomponentoftheseriskfactorsisdiscussedbelow.However,neurochemicalhypothesespointtothedeleteriouseffectsofcortisolandotherstress-relatedsubstancesontheneuronalsubstrateofmoodintheCNS.Psychosocialcontributors:WhileMDDcanarisewithoutanyprecipitatingstressors,stressandinterpersonallossescertainlyincreaserisk.PsychodynamicformulationsfindthatsignificantlossesinearlylifepredisposetoMDDoverthelifespanoftheindividual,asdoestrauma,eithertransientorchronic.,.,抑郁症的发病机制,单胺递质假说去甲肾上腺素（NE）假说5-羟色胺（5-HT）假说多巴胺（DA）假说神经内分泌功能紊乱与抑郁症第二信使系统异常与抑郁症神经激肽假说免疫系统功能异常与抑郁症遗传与基因调节学说,.,neurotransmitter,Allavailableantidepressantsappeartoworkvia1ormoreofthefollowingmechanisms:(1)presynapticinhibitionofuptakeof5-HTorNE;(2)antagonistactivityatpresynapticinhibitory5-HTorNEreceptorsites,therebyenhancingneurotransmitterrelease;or(3)inhibitionofmonoamineoxidase,therebyreducingneurotransmitterbreakdown.,.,neuronalreceptorregulation,Clinicalexperienceindicatesacomplexinteractionbetweenneurotransmitteravailability,receptorregulationandsensitivity,andaffectivesymptomsinMDD.Drugsthatproduceonlyanacuteriseinneurotransmitteravailability,suchascocaine,donothaveefficacyovertimeasantidepressants.Furthermore,anexposureofseveralweeksdurationtoanantidepressantusuallyisnecessarytoproduceachangeinsymptoms.This,togetherwithpreclinicalresearchfindings,impliesaroleforneuronalreceptorregulationovertimeinresponsetoenhancedneurotransmitteravailability.,.,治疗,治疗目标提高抑郁障碍的显效率和临床治愈率提高生存质量，恢复社会功能预防复发,.,1抗抑郁药选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。NE和5-HT双重摄取抑制剂（SNRIs）：NE和特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）：米氮平三环类及四环类抗抑郁药：米帕明（丙咪嗪）、阿米替林及多塞平（多虑平）单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：（注意相互作用）2电抽搐治疗和改良电抽搐治疗对于有严重消极自杀言行或抑郁性木僵的患者，电抽搐治疗应是首选的治疗。3心理治疗,.,一线抗抑郁药物,根据国内外临床经验。举荐四类抗抑郁药为一线用药，其余皆为二线用药。但一线、二线之分决非绝对的，对某些特定病例，只要符合该患者特定情况，就是最佳选择，此时二线药也可考虑作为首选药。SSRIs选择性5-HT再摄取抑制剂NaSSAsNE和特异性5-HT能抗抑郁剂TCAs三环类抗抑郁药SNRIsNE及5-HT再摄取抑制剂,.,选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI),氟西汀(fluoxetine，百忧解)帕罗西汀(paroxetine,赛乐特)氟伏沙明(fluvoxamine)舍曲林(sertraline左罗复)西酞普兰(citalopram喜普妙),.,SSRIs适应症和禁忌症,适应症：各种不同类型和不同严重程度的抑郁障碍、非典型抑郁TCAs无效或不能耐受TCAs不良反应的老年、躯体疾病患者焦虑症强迫症创伤后应激障碍主要禁忌症：对药物过敏者严重肝、肾病及孕妇慎用禁与MAOIs、氯咪帕明、色氨酸联用慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用,.,SSRIs的不良反应,不良反应：主要为胃肠道反应、头疼、失眠、皮疹和性功能障碍，抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻神经系统：头疼，头晕，焦虑，紧张，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震颤，痉挛发作，兴奋，转为狂躁发作胃肠道：常见恶心，呕吐，厌食，腹泻，便秘过敏反应：皮疹性功能障碍：阳痿，射精延缓，性感缺失其它：罕见的有低钠血症，白细胞减少，自杀（青少年),.,药物相互作用,能增加SSRI毒性的药物苯乙肼等MAOI、5-羟色氨酸（5-HTP）及圣约翰草与SSRI合用，可出现血清5-HT过高的症状SSRI可改变其它药物的作用SSRI可抑制肝药酶，影响其他药物的代谢,.,NE及5-HT双重再摄取抑制剂(SNRIs),主要有文拉法辛（venlafaxine），起效较快，在服用后2周内即见效。有明显的抗抑郁及抗焦虑作用。适应症：主要为抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症禁忌症：严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征度洛西汀（duloxetine）2002年FDA批准用于治疗重型抑郁症米萘普仑(milnacipran):重症患者，副作用少,.,NE及特异性5-HT能抗抑郁药（NaSSAs）,米氮平（mirtazapine，Remeron，瑞美隆，米塔扎平）阻断中枢2受体,增加NE释放；阻断突触后膜5-HT2、5-HT3受体和H1受体抗焦虑、镇静对中枢