急性髓系白血病规范化治疗

.,急性髓系白血病规范化治疗,解读NCCN治疗指南,.,初始评估,包括有无毒物暴露或MDS病史、细胞遗传学和分子标志，这些对化疗疗效和复发风险产生影响的因素是治疗选择的依据。对患者的身体状况，包括是否合并其他疾病进行评估，以判断其对化疗的耐受能力。,.,初始评估,FAB分类分型系统（1976年），采用细胞化学染色。AML细分为8个亚型。将30原始细胞作为MDS与AML之间的界线。WHO分类系统（1999年），将预后因素如分子学标志、染色体易位和骨髓增生异常的证据均包括进来，根据形态学和上述预后特征确定AML类型，使患者能从具有针对性的治疗决策中获益。该分类确定了至少17个AML亚型。将原始细胞20作为诊断AML的标准WHO还将具有异常造血与特征性克隆结构的细胞遗传学异常包括t（15；17）、t（8；21）、inv（16）或t（16；16）确诊为AML，而不论其骨髓原始细胞百分比的多寡。,.,初始评估,常规组织化学染色能将75的急性白血病患者分为淋巴和髓系。免疫分型对于部分患者还是必须的，特别是具未分化形态原始细胞的患者，免疫分型的结果比组织化学出来更快，这样有助于更早开始治疗。细胞遗传学：核型分析是最重要的独立预后因子，能够预测缓解率、复发和整体生存。CALGB(TheCancerandLeukemiaGroupB)临床研究中，1213例AML患者的5年生存率在低危、中危和高危核型改变者中分别是55、24和5。,.,初始评估,将c-KIT,FLT3,CEBPA和NPM-1纳入新的遗传学风险范畴。当癌症和白血病B组（CALGB）试验组由细胞遗传学研究的数据，常规剂量阿糖胞苷巩固治疗在总的inv(16)或t(8,21)病人无复发生存率50-60%，累计治疗相关死亡率8-10%，随后的数据重新进行分析复发率和结果，包括对这些20-30%低危病人出现的c-kit的突变，在野生型c-kit的inv16复发率29%增加到突变型的56%，2年的总生存率也有下降，在t(8:21)病人复发风险由30%增加到70%，2年的总生存率减少到42%。,.,危险分层根据细胞遗传学和分子突变,.,急性髓性白血病治疗指南（除APL）,急性白血病的治疗分为诱导化疗和缓解后治疗（巩固治疗）。诱导化疗的目的是降低白血病负荷，恢复正常造血。指南中把60岁作为实施诱导化疗的分界线，因为60岁以上患者存在不良核型以及前驱骨髓增生异常综合征的较多，多药耐药的发生几率也相对较高，而且常合并其他疾病而影响到患者对强化治疗的耐受性。,.,诱导化疗（60以下年轻患者）,标准方案诱导化疗以阿糖胞苷和蒽环类（或蒽醌类）药物为基础，这在过去25年间几乎没有改变。柔红霉素是最常用的蒽环类药物（45-60mg/m2）。伊达比星在细胞内停留时间更长（12.mg/m2x3days），也得到了广泛应用。大多数应用阿糖胞苷和蒽环类的协作组试验，50岁或更年轻的病人CR率在60-70%之间,.,诱导化疗（60以下年轻患者）,最近ECOG研究报告，在50,000/mcL)或获得缓解诱导循环数，需要2个疗程化疗获得缓解的病人是高危复发因素，只要有可能应当考虑临床试验或异基因造血干细胞移植。,.,EORTC/GIMEMA研究,自体和异基因干细胞移植后结果进行了分析，低风险组t（8：21）或inv（16），自体干细胞移植患者的无病生存率是66，异基因是62；自体干细胞移植的治疗相关死亡率是6，而异基因组为17，异基因造血干细胞移植限定为拯救治疗或有c-kit突变的病人。正常核型异基因干细胞移植4年的无病生存期为48.5%而自身干细胞移植为45%，中剂量阿糖胞苷(1.5-2.0gm/m2)，50,000/ul)或诱导时需2个循环获得CR。在EORTC/GIMEMA试验中，预后差的核型病人做同胞异基因干细胞移植获得43%DSF，与国际骨髓移植登记处报道的无关供者移植的结果类似。自身干细胞移植结果和化疗相差无几，DSF为18%。,.,专家组一致认为具高危遗传学改变者、分子学异常、治疗相关AML以及前驱MDS患者都应该接受同胞或无关供者的异基因移植或临床试验作为巩固治疗。另一选择是在没有同种异体移植的情况下，高剂量使用阿糖胞苷，巩固治疗一到两次之后行自体造血干细胞移植（2类B推荐）。,.,诱导治疗（60岁）,专家推荐根据病人的体能状态，加上预后不良因素（如不良的核型、治疗相关的AML或者前驱的MDS）等综合因素来选治疗方案，而不是单独依靠年龄。英国医学研究委员会AML14随机研究217例不适宜化疗的老年人，接受每天2次20mg阿糖胞苷皮下注射连续10天/月或用羟基脲。在低危、正常核型的必然获得18%CR率，生存期有改善。,.,老年人有良好的体能状态(ECOG评分0-2)较少的并发症，良好的核型或分子学突变忽视年龄，标准治疗可以获益。对这些患者的适当的治疗方案为7天连续输注标准剂量阿糖胞苷（每天100-200mg/m2）随着3天的蒽环类。对于正常核型病人，用阿糖胞苷加去甲氧柔红霉素或柔红霉素或米托蒽醌缓解率有40-50%。75岁以上患者明显合并症通常不会受益于常规化疗。然而少见的伴有良好或正常核型没有明显并发症的病人可以在常规化疗受益。,.,由Pautas等人2007年ASH会议摘要显示，去甲氧柔红霉素和大剂量80mg/m2柔红霉素治疗相比，后者较高的完全缓解率。Lwenberg等人的研究表明，病人的CR率和2年的总生存率用柔红霉素90mg/m2与去甲氧柔红霉素（12mg/m2）的结果是可比的，在伴有CBF白血病的60岁剂量酌情减低）血象恢复后做骨穿涂片：获得完全缓解，原方案巩固一次（其中阿糖胞苷100mg/日不需持续点滴），进入巩固治疗阶段。获得部分缓解（原始细胞减少50）原方案再治疗一次（判定为高危患者）获得缓解，进入巩固治疗阶段。未缓解者（原始细胞减少70岁缓解后直接进入随访。,.,巩固治疗（高危）,异基因干细胞移植（5000/L的病人获益最高。10年复发率从不维持68.4，用全反式维甲酸联合化疗下降至20.6。在白细胞计数小于5000/L患者，10年复发率不维持29.2对联合维持11.5%。,.,维持治疗,第一美国协作组试验显示接受维甲酸维持治疗对不维持有更优越的无病生存率。AIDA试验资料显示对那些巩固结束时分子学阴性的病人维持治疗没有更有利。固结方案已经改进到包括全反式维甲酸或三氧化二砷，维持化疗的作用还不太清楚，特别是对这些在巩固治疗末已获得分子学缓解的低风险患者。矛盾的结果表明，维持治疗的好处取决于前期的诱导及巩固治疗。,.,监测,分子学缓解后用PCR方法监测是必需的,可以用外周血或骨髓。在中、高风险患者建议至少每3个月监测1次在2年的维持治疗中。低风险的巩固治疗完成后达到分子学缓解的病人复发的风险是低的，监测可能没有必要。PCR由阴性转为阳性，应在4周内由可靠的实验室通过骨髓来证实。如果分子学复发由第二次检测呈阳性证实，应考虑干预。如果第二次试验为阴性，强烈建议维持治疗和经常监测每2-3个月1次再加2年，以确保病人仍然维持阴性。,.,监测,测试应在同一实验室保持一致的水平的敏感度。全血细胞减少并PCR阴性的病人建议做骨髓寻找新的细胞遗传学异常，以防APL治疗后继发性MDS及AML的发生。,.,复发APL的处理,三氧化二砷推荐用于完成了整个巩固治疗分子学仍然阳性或分子学复发的病人。在血液学复发病人单药使用CR达到80-90%并有70-80%病人可获得分子学的缓解。ATRA和ATO有协同作用，对于巩固时没有接受ATRA的病人可考虑联合治疗。对获得第二次分子学缓解的病人NCCN专家强烈建议鞘内注射预防中枢神经系统复发。,.,复发APL的处理,获得分子学缓解后如果没有大剂量化疗禁忌症，二线治疗应考虑自身干细胞移植。最近由欧洲APL组的回顾性研究报告PCR阴性接受自身移植病人7年总生存率75%，而接受异基因干细胞移植病人总生存率52%。不同的生存率是由于异基因移植高的移植相关死亡率造成。指南对这些病人做异基因移植推荐有所保留，尽管是拯救性治疗。第二次CR并有干细胞移植禁忌症的病人，用三氧化砷是一种选择但缺乏一个适当的临床试验。,.,急性早幼粒细胞白血病t(15;17)治疗流程,上海市第一人民医院血液科,.,诊断要求,形态学免疫表型染色体t(15;17)融合基因(PML-RAR)(+),.,诱导缓解治疗,低白细胞：维甲酸10mgTid+亚砷酸10mg/日双诱导（隔天查血常规，每周查肝功能）如果WBC5109，加用柔红霉素40mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg/日）3天直至完全缓解。,.,诱导缓解治疗,高白细胞(10109/L-50109/L）时应用双诱导维甲酸10mgTid+亚砷酸10mg/日双诱导3天后应用柔红霉素60mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg/日）3天，密切注意出血情况，预防DIC发生。当白细胞50109/L时，同时应用维甲酸10mgTid+亚砷酸10mg/日双诱导及柔红霉素60mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg/日）3天，密切注意出血情况，预防DIC发生。,.,巩固治疗,柔红霉素60mg/日（有条件的可改用去甲氧柔红霉素10mg/日）3天，并做腰穿、预防性鞘内注射MTX10mg阿糖胞苷25mg地米5mg，休息27天亚砷酸10mg/日14天，做腰穿、预防性鞘内注