SLE临床诊治西安

系统性红斑狼疮临床诊治思路,2010 赵岩北京协和医院风湿免疫科,RA和其它滑膜病变为主的疾病脊柱关节病及感染相关的风湿病结缔组织病代谢异常和退行性病变局部疼痛,系统性红斑狼疮系统性硬化症炎性肌病干燥综合征抗磷脂综合征 重叠综合则混合性结缔组织病系统性血管炎,自身免疫病的原型,多系统损伤（）年轻女性发热等炎性表现激素治疗有效,产生过量自身抗体免疫复合物沉积,SLE的特征性病理改变：洋葱皮样改变(脾中央动脉),免疫复合物沉着,临 床 诊 治 思 路,是否为CTD是否为SLE根据皮疹、临床和抗体分型判断活动性重要脏器损伤的治疗有无并发症综合治疗,多系统损伤（）年轻女性发热等炎性表现激素治疗有效,是否为CTD是否为SLE根据皮疹、临床和抗体分型判断活动性有无重要内脏损伤，是否可逆有无并发症综合治疗,SLE常见自身抗体,针对细胞核成份 ANA, 抗dsDNA, 抗ENA：抗Sm, 抗RNP, 抗SSB等胞浆内抗原 抗SSA, 细胞特异性抗原 淋巴细胞抗体, 抗神经原抗体, 抗红细胞抗体、抗血小板抗体、甲状腺、TPO抗体等针对血浆成分 抗磷脂抗体、RF,狼疮细胞 (LE) 狼疮带实验 ANA -筛查实验 对流免疫电泳 免疫印迹方法,均质型,周边型,斑点型,核仁型,CIE IBT,抗dsDNA抗体（短膜虫法）,其他方法 放免法：Farr实验 ELISA法,短膜虫-IIF,皮肤、粘膜损伤肾脏、中枢神经系统损伤抗Sm、抗dsDNA抗体阳性,SLE区别于其它CTD的特征,皮肤、粘膜损伤肾脏、中枢神经系统损伤抗Sm、抗dsDNA抗体阳性,SLE的临床诊断,SLE的诊疗内容包括,1. 确诊SLE2. 评估SLE疾病严重程度和活动性3. 拟订SLE常规治疗方案4. 处理难控制的病例5. 抢救SLE危重症6. 处理或防治药物副作用7. 参与处理SLE病人面对的特殊情况，如妊娠、手术等,前3项为诊疗常规，后4项常需要有经验的专科医生参与和多学科的通力协作。,是否为CTD是否为SLE根据临床、皮疹和抗体分型判断活动性有无重要内脏损伤，是否可逆有无并发症综合治疗,临床分型 - 早期SLE 典型SLE 晚期SLE 隐匿性SLE,确定SLE治疗的大原则,早期SLE(early lupus) 不够ACR-87标准 不考虑病程,ANA(+)并1-2项典型的临床表现蝶形红斑，大疱疹，广泛的结节红斑心包炎或浆膜炎自身免疫性血小板减少症或溶血性贫血肾小球肾炎顽固腹泻 (常合并有周围神经和植物神经病变)中枢损伤：癫痫，精神病，器质性脑病等,ANA(+)并临床综合征 APS 坏死性淋巴结炎(高热，肝脾淋巴结肿大) Evans Syn. TTP vWD 获得性血友病等,可能是早期SLE：ANA(+)并 自身免疫性肝炎 干燥综合征 周围神经病变 多关节炎(SLE？RA？SS?)等,SLE 诊断的可信度,0 = 不可能；25 = 有问题、不象；50 = 可能；75 = 大概；100 = 绝对,早期SLE治疗原则,教育和随诊 累及器官不同，治疗方案不同,典型SLE (classic lupus) ACR-87标准中4条 抗ds-DNA与补体降低不能 同时使用,晚期SLE(late stage lupus) 重要脏器不可逆损伤 急性发作 慢性残疾肾小球肾炎 终末期肾病，透析，肾移植血管炎 动脉硬化，静脉血栓，肺栓塞关节炎 骨坏死脑炎 神经精神障碍狼疮肺炎 挛缩肺综合征,晚期SLE治疗原则,维持重要器官功能 避免过渡治疗,隐匿型SLE (latent lupus) 勉强符合ACR-87标准 有SLE的其它临床表现： 发热 淋巴结肿大 头痛 皮下结节 干燥综合征 乏力 周围神经病变 寡关节炎 高球蛋白血症 ESR升高 低补体血症 RF(+) 肝损害(aspirin-induced hepatotoxicity) 狼疮脑病和肾病发生率低,隐匿型SLE治疗原则,激素反应较差 免疫抑制剂以HCQ或中小剂量 MTX、AZA为主 尽量避免使用肝损药物和阿司匹林,皮疹分型 - 特异性皮疹 非特异性皮疹,特异性皮疹 急性 亚急性 慢性,急性 蝶形红斑 大疱疹 弥漫性结节红斑 指节疹,急性皮疹特点,病程24周蝶形红斑：边界清，微突出皮面，不过鼻唇沟病理：少量淋巴细胞侵润，表皮真皮交界处免疫复合物沉积（LB阳性）抗dsDNA抗体阳性免疫反应：免疫复合物型系统受累：SLE一部分治疗：典型SLE的治疗（激素CTX）,亚急性,亚急性皮疹特点,病程13月皮损分二型：环状红斑型和丘疹鳞屑型光过敏，脱屑病理：较多淋巴细胞侵润，表皮真皮交界处免疫复合 物沉积少（LB弱阳性）抗SSA抗体阳性免疫反应：抗体介导的细胞毒系统受累：6070，肾脏和中枢损害较少,SCLE治疗,外用或局部皮质激素制剂 HCQ 0.2 Bid, 3个月，0.2 qd 维持 反应停 25mg bid 或 50mg qn 中小剂量泼尼松20-40mg/d治疗有效 避日光 禁用光感性药物 系统受损时，同SLE,沙力度安,起效快：100mg/日，2周起效 23月达最好疗效 75对HCQ疗效差者有效 维持量：2550mg/日 副作用：畸胎、神经毒性 卵巢功能抑制、高凝状态,慢 性深部狼疮（狼疮脂膜炎）,慢性皮疹特点,病程：3月以上好发于面、口唇、耳、头皮、手背暴光处盘状红斑、边界清，鳞屑不易揭下，揭下时有角质栓，中央色素减退，周边色素增加，有毛细血管扩张光过敏病理：表皮角化或萎缩，毛囊栓形成，大量淋巴细胞侵润，表皮真皮交界处有或无免疫复合物沉积抗SSA抗体阳性免疫反应：细胞介导的细胞毒系统受累：局灶型系统损伤少，弥漫型系统损伤多,DLE治疗,外用或局封皮质类固醇制剂 HCQ 200mg Bid 3个月，200mg qd 维持 沙力度安、氨笨砜 雷公藤多甙、MTX、CyA等 避日光 禁用光感性食物和药物 系统损伤时，同SLE治疗,深部狼疮（狼疮脂膜炎）,中年女性多见，面、臀、上臂发病坚实皮下结节或斑块，消退后皮肤凹陷组织学示真皮和皮下脂肪致密淋巴细胞浸润，或脂肪纤维化30%患者ANA阳性羟氯喹治疗，少数合用小剂量皮质激素，严重者同SLE,抗体分型抗dsDNA 肾炎、血管炎抗Sm 肾炎、脑病抗SSA皮损、血小板减少、干燥综合征房室传导阻滞、新生儿狼疮抗SSB皮损、干燥综合征、房室传导阻滞较少肾损和脑病抗RNP 肌炎、雷诺现象抗ribosomal P精神病、抑郁APL反复流产、血小板减少、血栓/栓塞,充盈中断,充盈缺损,无症状的aPL阳性：不治疗静脉血栓：华发令INR 23动脉血栓：华发令INR 3复发性血栓：华发令INR 34阿司匹林恶性APS：抗凝激素IvIg或血浆置换,APS推荐的治疗原则（血管血栓）,是否为CTD是否为SLE根据皮疹、临床和抗体分型判断活动性有无重要内脏损伤，是否可逆有无并发症综合治疗,狼疮活动度的评估,个体间的差异大 评估疾病的活动是治疗的基础并贯穿于疾病治疗的整个过程,国际上几个SLE活动性判断标准,SLEDAI ( Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)SLAM ( Systemic Lupus Activity Measure )OUT (Henk Jan Out score)LACC(lupus activity criteria count), 其他：ECLAM ( European Consensus Lupus Activity Measure), BILAG ( British Isles Lupus Assessment Group index) ,LAI ( Lupus Activity Index) , SIS ( National Institutes of Health SLE Index Score),病情活动性评估,SLE-DAI评分表,抽搐8精神症状8器质性脑病症状8视力下降8颅神经受累8狼疮头痛8脑血管意外8关节炎 4肌炎4管型尿 4血尿4,蛋白尿4脓尿4新出皮疹2脱发2粘膜溃疡2胸膜炎2心包炎2低补体血症2抗DNA抗体升高2发热1血小板减少1白细胞减少1,10分或10分以上则为病情明显活动,0-5分轻微6-9分中度10分以上明显,活动程度决定了起始激素的用量,轻中度活动：中等剂量（3040mg/日） 明显活动：足量（50200mg/日） 狼疮危象：甲强龙冲击（5001000mg/日）,狼疮危象,狼疮活动危及生命或重要器官功能急进性狼疮性肾炎严重的中枢神经系统损害严重的溶血性贫血严重的血小板减少性紫癜粒细胞缺乏症严重心脏损害严重狼疮性肺炎严重狼疮性肝炎严重的血管炎等,是否为CTD是否为SLE根据皮疹、临床和抗体分型判断活动性有无重要内脏损伤，是否可逆有无并发症综合治疗,狼疮脑病,累及中枢神经系统的危象，如抑郁、头痛等表现多样除外水电介质紊乱、心脑血管疾病、药物中毒等除外感染；尤其脑膜炎型和脑炎型时间顺序的相关：如精神病等,NP-SLE的临床表现,中枢神经系统 无菌性脑膜炎 脱髓鞘综合征 障碍(舞蹈病) 急性意识障碍 抑郁症情感障碍 认知功能障碍 精神异常 头痛(偏头痛、良性颅压高) 癫痫 脑血管病 肌病,周围神经系统 格林-巴例综合症 自主神经障碍 单神经病变(单/多支) 重症肌无力 颅神经病变 神经丛病 多神经病变,Arthritis 599-608,狼疮脑病的治疗,甲基强的松龙5001000mg/日冲击，35天，12周后可重复鞘内注射：甲氨喋呤10 mg + 地塞米松10 mg/次 ，反复稀释缓慢鞘内注射，1次/周，可重复神经科相应的治疗细胞毒药物：CTX、CyA等对症和支持治疗治疗,狼疮脑病治疗前,狼疮脑病治疗后,狼疮肾病的损害机制,系膜型： IC沉积系膜增宽、增生。如系膜增殖性肾炎内皮细胞型：白细胞积聚内皮损害毛细血管增生新月体形成IC沉积：毛细血管壁破坏严重、慢性病变。 如感染后肾小球肾炎，肺肾综合症、系统性血管炎等。无IC沉积：如恶性高血压、毒素介导的血栓性微血管炎。表皮细胞型(膜性)：抗体补体损害足细胞 非渗出性增生性毛细血管壁病变 。如膜性肾病,ISN/RPS 2003年狼疮性肾炎分型简化版,狼疮肾炎的病理分型及其比例, 正常或微小病变型（1%4%） 系膜增殖型（20%） 局灶增殖型（25%） 弥漫增殖型（37%） 膜型（13%） 硬化型,2003年ISN/RPS狼疮性肾炎分类的特点,LM EM IF均正常者不包括在分型中型LN强调受累肾小球少于50%,又分为活动、活动硬化及硬化型LN强调受累肾小球大于50%, 又分为球性和节段，分为活动、活动伴慢性、慢性等6亚型型不再进一步分型，可根据病理表现分为型合并或 型,2003年ISN/RPS狼疮性肾炎分类的特点,型强调性硬化小球在90%以上，无活动性病变，硬化小球在50-90%之间者仍分型对病理形态进行了细致的描述,各型别的界定更为明确和细化对LN的预后判断和治疗选择更有价值,2003分型,活动性慢性,Class I：系膜轻微病变型狼疮性肾炎,光镜：肾小球基本正常 免疫病理或电镜：可以见到免疫复合物沉积,光镜下肾小球基本正常,IF或EM可见系膜区免疫复合物沉积,Class II：系膜增生性狼疮性肾炎,光镜下表现为任意程度的单纯系膜细胞增生及系膜基质增加，伴系膜区免疫复合物沉积免疫病理或电镜下可以见到少量孤立的上皮下或内皮下免疫复合物沉积,光镜下任意程度的系膜细胞增生及系膜基质增加,IF或EM可见系膜区免疫复合物沉积IF或EM可见孤立的上皮下或内皮下免疫复合物沉积,Class III：局灶型狼疮性肾炎,受累肾小球50，且病变多呈节段性 可有各种活动性或非活动性病变 系膜增生可以表现为局灶或弥漫性改变，伴免疫复合物沉积 内皮下免疫复合物沉积往往呈节段性分布 包括：III-(A)/ III-(A/C)/ III-(C),狼疮肾炎活动的病理指标,活动性指数(024分)细胞增生，尤其是内皮细胞多形核白细胞浸润核碎裂/纤维素样坏死 #细胞性新月体 #透明性栓塞小管间质炎症,慢性指数(012分)肾小球病变肾小球硬化 纤维性新月体肾小管间质病变 小管萎缩 间质纤维化,* 每项按0、1、2、3（无、轻、中、重）记分“#”记分乘以2，活动性 12 是进展为肾功能衰竭的危险因素。轻度或中度增加代表治疗后疾病可逆 转。慢性指数 4 多数患者进入末期尿毒症。,肾小球呈局灶节段性病变： 内皮细胞增生 毛细血管外增生（新月体） 襻坏死等,LN-III可呈血管炎样改变： 表现为节段性毛细血管襻坏死，而增生不明显,系膜区团块样免疫复合物沉积内皮下节段性免疫复合物沉积,受累肾小球50%此型又分为弥漫型节段性LN（受累肾小球表现为节段性病变）及弥漫型球性LN（受累肾小球表现为球性病变）根据活动性或慢性病变分为A或C型此型也包括弥漫性白金耳形成而极少或不伴有球性增生包括：IV-S(A)/IV-S(A/C)/IV-S(C) IV-G(A)/IV-G (A/C)/IV-G(C),Class IV ：弥漫型狼疮性肾炎,LN-IV-G(A)：肾小球弥漫、球性增生系膜细胞/内皮细胞/新月体 并可见纤维素样坏死,LN-IV-G(A)：弥漫性白金耳形成,LN-IV-G(C)：以慢性病变为主,内皮下、系膜区团块状免疫复合物沉积,内皮下、系膜区团块状电子致密物沉积,Class V：膜型狼疮性肾炎,免疫荧光或电镜下可见球性或节段性上皮下或GBM内连续性免疫复合物沉积，常伴系膜区免疫复合物沉积光镜下可见因上皮下免疫复合物沉积所导致的形态学改变伴或不伴系膜病变,GBM弥漫性增厚、上皮侧大量钉突形成,免疫复合物沿GBM、系膜区沉积,上皮下连续性电子致密物沉积,Class V：膜型狼疮性肾炎,型狼疮性肾炎可以合并型或型 诊断应同时包括2个诊断：型合并型或型合并型,90%的肾小球呈球性或节段性硬化非硬化肾小球不伴活动性病变 局灶或弥漫性增殖性狼疮性肾炎的晚期表现,Class VI：进行性硬化型狼疮性肾炎,免疫荧光：阴性或免疫球蛋白弱阳性电镜：内皮下沉积已不常见光镜：见硬化性损害及肾小球废弃,Class VI：进行性硬化型狼疮性肾炎,肾小球呈非缺血性球性硬化达90以上，往往伴重度弥漫性肾小管间质损害,狼疮肾炎的治疗,经典方案：Austin (1986)-激素（1mg/kg/d, 6-8w）+CTX序贯治疗方案（Sequential Therapies） 诱导缓解方案 激素+CTX/MMF/CyA 维持治疗,狼疮肾炎的治疗,基础治疗：激素+CTX/AZA/MMP/CyA强的松+CTX：最常用 强的松+AZA：用于强的松+CTX的巩固治疗强的松+MMP：SLE活动伴有肾活动性病变或LN合并血管炎强的松+CsA：狼疮活动合并骨髓抑制或激素与其他细胞毒药效果欠佳者强化治疗:MP冲击CTX冲击LN肾间质严重受损者血浆置换：基础治疗和冲击治疗不能控制者,弥漫增殖型狼疮肾炎治疗步骤,激素 +静脉间歇CTX,激素 + MMF / CSA /FK-506,病情中等,不能耐受 /不愿,6个月,疗效,完全缓解,无好转,维持治疗,援救治疗重复肾穿刺,AZA/MMF/CSA/FK-506,间歇大剂量激素/MMF/口服 CYCCSA / FK-506大剂量CTX清髓治疗IVIG /免疫吸付 (C1q)生物制剂：Rituximab / Belimumab,Mok et al. Ann Rheum Dis. 2003;62:799-804Mok et al. Arthritis Rheum 2004;50:3748-50Mok et al. Curr Rheum Rev 2005 in press,激素 +口服CTX,高危者,部分缓解PR,弥漫性出血性肺泡炎,死亡率极高（98%） 胸闷、咳嗽、咯血、呼吸困难、肺部啰音 血氧，Hgb和HCT不明原因的突然下降 胸片和HRCT 支气管肺泡灌洗占重要地位，多段肺泡灌洗液 呈血性或肺泡巨噬细胞含有含铁血黄素可确诊,CTD合并DAH胸部X相,F58，MPA合并DAH,CTD合并DAH胸部CT,：弥漫性出血性肺泡炎,支气管镜下正常隆突,支气管镜下隆突出血,血性肺泡灌洗液 HE300,肺组织活检 HE150,A,B,C,D,弥漫性出血性肺泡炎的处理,早期发现、及时诊断加强支持：氧疗，必要时机械通气积极控制感染试用大剂量MP冲击治疗（500-000mg/d)，IVIG，血浆置换,肠系膜血管炎,有明确的SLE和明显的全身性病情活动有腹痛、腹泻、恶心、呕吐、肠梗阻等临床症状有腹部阳性体征（反跳痛、压痛）除外感染、电解质紊乱、药物因素、合并其他急腹症（培养、生化、肠镜）腹部CT表现*：小肠壁增厚伴水肿（可出现双环征或靶征）肠袢扩张伴肠系膜血管强化形成的齿梳征少量腹水及腹膜强化,SLE肠系膜血管炎：腹部CT显示回肠壁增厚水肿及“梳齿征”,肠系膜血管炎的治疗,MP 200mg/d,病情控制巩固减量水电解质酸碱平衡加强营养支持防治感染避免不必要的手术、探查。一旦并发肠坏死、穿孔、中毒性肠麻痹，及时手术治疗,SLE和妊娠,SLE患者妊娠时机,无重要脏器受累病情稳定至少半年、最好1年以上泼尼松用量每日小于10mg免疫抑制药(CTX、MTX、雷公藤等)停用半年以上肾功能稳定(Scr正常、24h尿蛋白小于0.5 g/d)原有APL阳性者，阴转3个月以上,SLE患者如何计划妊娠,小剂量含雌激素口服避孕药 仅适用于狼疮稳定、无血栓史、APL阴性者孕激素类避孕片和长效避孕针 长期应用增加骨质疏松发生工具避孕 宫内节育器（IUD）：易诱发感染 机械屏障法（condoms）：有效、安全,孕期检查计划标准随诊间隔,28 w之前：每4周1次到36 w：每23周1次后每周1次直至生产,American Academy of Pediatrics andthe American College of Obstetricians and Gynecologists 2002,终止妊娠条件（母亲）,病情严重，为保证母体安全，无论孕周大小：及时终止妊娠合并以下并发症： 重度妊娠高血压综合征 精神异常 脑血管表现 心力衰竭 弥漫性肺间质变伴呼吸衰竭 24h尿蛋白大于3g伴重度浮肿,终止妊娠条件（胎儿）,孕期监护发现胎盘功能低下，而胎儿已成熟胎儿宫内有缺氧征象或出现胎儿生长受限，治疗无好转根据病情及产科指征决定终止妊娠的方式：可适当放宽剖宫产指征,孕期达28w、7d内可能分娩者，为促胎肺成熟 Dex 6mg im Q12h4次 或倍他米松 12mg im Q24h2次 后行剖宫产术,围手术期治疗,妊娠期间用药,妊娠前三个月病情明显活动终止妊娠妊娠三个月后出现疾病活动加大GC剂量控制病情 轻度活动：小剂量强的松（小于20 mg/d） 中度活动：大剂量糖皮质激素 重症：静脉甲强龙冲击强的松 10mg/d可增加先兆子痫、妊高征、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破发生率，应尽可能维持最小剂量,影响排卵、胚胎植入和胎盘循环，引起不孕和流产用药时间越长、越接近受孕期，流产风险越大非选择性COX抑制剂 妊娠早期慎用 妊娠中后期：阻断前列环素合成，抑制其扩张血管和收缩平滑 肌作用，导致： 新生儿肺动脉高压 动脉导管早闭 肾脏灌注减少 孕期和产程延长,非甾体抗炎药,选择性COX-2抑制剂 安全性缺乏证据，妊娠期应禁用小剂量阿司匹林（325 mg/d） 整个孕期均可安全应用 尤其适用于合并APS的孕妇,免疫抑制剂,羟氯喹（200400mg/d）：无致畸