药品质量管理重点

斜体注：正常字体：掌握； ：熟悉；下划线：了解 目录 第 1 章 药品质量管理概论 . 1 第 2 章 全面质量管理 . 2 第 3 章 质量经济分析 . 3 第 4 章 质量管理常用的简易方法 . 3 第 5章 工序控制 . 4 第 6 章 SPC . 6 第 7 章 质量检验和抽样检验的方法 . 6 第 8 章 质量改进正交试验设计 . 6 第 9 章 药品注册 . 7 第 10 章 GMP . 7 第六节 设备 . 8 第七节 物料 . 9 第八节 卫生 . 9 第九节 生产管理 . 10 第十节 产品的销售与召回 . 10 第十一节 投诉与不良反应报告 . 10 文占权老师所讲部分GSP . 11 文占权老师所讲部分GAP . 12 第 1 章 药品质量管理概论 名词解释 填空 选择 1 朱兰：质量管理管理建筑大师； 主要贡献：界定了质量的含义；质量经济的提出；朱兰三部曲：质量计划、控制、改进； 全面质量管理。 2 戴明：现代质量管理之父 主要理念：引起效率低下和质量不良的原因在公司系统而不在员工。 l 客户是生产线中最重要的环节； l 仅以客户满意为目标是不够的，应超越顾客满意； l 品质的改善等同于降低变异，统计研究即为变异研究； l 团队合作应延伸至客户、供应商关系。 药品的特殊性3 ：种类的复杂性、两重性、使用的专属性、质量的隐蔽性、检验的局限性、 质量控制的严格性、药品研发、生产、经营等全过程管理的规范性。 4 质量：一组固有特性满足要求的程度。 其解释 ：特性是指可区分的特征，可以是固有的或赋予的。 要求： 5 质量特性：是产品、过程或体系与要求有关的固有特性。即某事或某物中本身就有的，尤 其是那种永久特性。 分类 ：关键、重要、次要 服务特性 ：可靠性、响应性、保证性、移情性、有形性。 6顾客满意：顾客对其要求已被满足的程度的感受。 7 合格：即满足要求 8 不合格(Nonconformity)：即未满足要求。 9 缺陷(Defect)：未满足与预期或规定用途有关的要求。缺陷与不合格的区别在于，缺陷有法律内涵，特别是和产品责任问题有关，因此，应该慎用缺陷这一术语。 10 放行（Release）：对进入一个过程的下一阶段的许可。 质量管理11：(Quality management)：在质量方面指挥和控制组织的协调活动 12 质量控制（Quality control）是质量管理的一部分，致力于满足质量要求。 质量改进13 (Quality improvement)是质量管理的一部分，致力于增强满足质量要求的能力。14 质量保证（Quality assurance）：是质量管理的一部分，致力于提供质量要求会得到满足 的信任。 分类：外部质量保证、内部质量保证 15药品质量管理：在国家现有法律、法规的指导下，对药品的研究开发、原材料的准备、生产、经营等过程的指挥和控制组织的协调活动。广义的讲，药品的质量管理应涉及药品质量形成的全过程，包括原料药的投入、生产、辅助、检验、销售和售后服务等全过程。 质量的特点16 ：综合性、发展变化/动态性 17药品的质量特性：有效性：安全性：稳定性：均一性：经济性 18 质量管理的发展阶段、各阶段特点及代表人物 A 质量检验阶段：事后检验为主；泰勒 B 统计质量控制阶段：统计过程控制与事后检验相结合；休哈特、罗米格、道奇 C 全面质量管理控制：三全的质量管理；朱兰、费根堡姆 第 2 章 全面质量管理 1全面质量管理：以质量为核心，以全面参与为基础，目的是让顾客满意及社会全体成员受 益的长期的管理模式。 2全面质量管理的特点：全面的的质量管理、全过程的质量管理、全员参与的质量管理 1）全面的的质量管理： A 产品质量:最终产品质量，对于下工序而言、上工序传递下来的质量 B 工序质量：工序保持稳定的程度；人机料法环，4M1E 工作质量 C ：产品质量形成过程中与产品有关的各项工作队产品质量的保证程度。 2）全过程的质量管理 全过程的质量管理是相对于而言 A SPC B 强调零缺点的全过程质量管理 3）全员参与的质量管理 AQLS:可以接受的质量水平，暗示可以接受的失败水平 质量领导的角色3 ： 4 错误的理念： 5 质量管理八项原则：一：以顾客为关注焦点；二：领导作用；三：全员参与；四：过程方 法；五：管理的系统方法；六：持续改进；七：基于事实决策的方法；八：与供方互利的 关系 6 PDCA循环：PLAN、DO、CHECK、ACTION 7 .PDCA循环的特点：是一个不断前进的循环；是一个不断上升的循环；质量管理的每一个 阶段都适用 8质量文化的功能：导向功能、约束功能 、凝聚功能 、激励功能 第 3 章 质量经济分析 1质量成本：ISO8402：质量成本是为了确保满意的质量而发生的费用以及没有达到满意的 质量所造成的损失费用之和。 2质量成本的分类 1）.按质量成本存在形式分为 显见质量成本和隐含质量成本。 2）.按质量成本作用分为控制成本和控制失效成本。 3）.按质量成本的性质分为运行质量成本和外部质量保证成本。 4）.按质量成本发生环节分为直接质量成本和间接质量成本。 3运行质量成本的构成： 1） 预防成本：与避免质量不合标准、故障、失败发生有关的所有费用。 细目 ：质量计划工作费、质量情报信息费、质量审核费、制造过程控制费、培训费、质 量改进措施费、质量奖励费 2）鉴定成本：为评定产品是否达到规定的质量标准而进行的试验、检验、检查等费用。 细目 ：原材料的检验费、包装材料的检验费、半成品的检验费、成品检验费、设备仪 器校准费、与检验检查有关的劳务费用 3） 内部损失成本：当产品出厂提供给顾客之前，由于产品质量缺陷而造成的损失以及处 理质量缺陷所发生的费用之和。 细目 ：返工损失、废弃损失、降级降价损失、停工损失、产量损失、质量故障处理费 4） 外部损失成本：当产品或服务提供给顾客之后所发生的由产品或服务质量缺陷所发生 的一切费用和损失的总和。 细目： 退货损失；诉讼费、索赔费； 保修费；降价费 外部质量保证成本4 ：是为满足外部顾客提出质量保证要求，例如审核、要求生产企业为某 一环节提供质量保证而发生的质量保证费用。 质量成本科目设置与核算：三级科目：5 一级科目 质量成本 二级科目 预防成本、鉴定成本、内部损失成本、外部损失成本 三级科目 质量成本细目 6 质量成本分析内容：（简单版，老师没多说，可能重要？计算？） 质量成本总额比较分析、质量成本构成分析、质量损失分析、故障成本分析 第 4 章 质量管理常用的简易方法 收集数据的目的：1 检测控制；分析系统因素预防；寻找最佳方案 2 收集数据前必须考虑的问题：要解决的问题是什么？解决这样的问题收集哪些数据？从哪 收集？怎样收集？如何处理这些数据？ 3 四舍六入五单双： 5后非0则进1、 5后皆0视奇偶；奇进1、 偶舍去 分层法4：是把收集到的质量数据，按照与质量有关的各个因素加以分类，把性质相同，条 件相同的数据归纳在一组。 分层的目的5 ：把错综复杂的影响因素分析清楚，使数据更加明显地反映客观实际。 分层的使用原则6 ：同一层内的数据波动幅度要小，层与层之间的差别要大。 分层法应用可以从如下方面考虑7 ：人员、原料、设备、方法、检查、时间 8调查表：调查表又称检查表或统计分析表。可以用于记录、收集、累积数据，并进行数据 整理和粗略分析的统计图表。 9 排列图：此图是将各种问题按原因或状况分类，把数据从大到小排列后所作出的累计柱形 图。（注：排列图要非常熟练的掌握） 作图时。横纵坐标写清、图右下角标明作图员、作图时间，还要有结论 鱼刺图：10 新七种工具关联图、法（亲和图）、系统图、矩阵图、数据矩阵分析法、法11：KJPDPC 过程决策程序图法、箭条图法12 箭条图法：在质量管理中的计划安排有时间进度的一种方法，它可以使计划按时、按进 度完成。（可能是答题，仔细看课件吧） 步骤：把计划工作的内容按先后次序编号； 用箭头表示某项作业进程，箭杆上该项作 业过程所需的时间（天、周）；各项作业过 程的时间确定 a+4m+b 经验估计作业时间 6第 5章 工序控制 1 分析直方图的分布形状 1）正常型：从形状上来看，这是一较为 理想的图形，该图形以均值为中心左右 正常型（对称型） 基本对称 2） 左缓坡型：该图形所提示的信息为， 加工过程有导致过程均值偏少的趋势， 这种状况往往是由于操作者主观因素的影响 。 左缓坡型 3） 右缓坡型：该图形所提示的信息为，加工过程有导 致过程均值偏大的趋势，这种状况往往 也是由于操作者主观因素的影响。 右缓坡型 4)双峰型这种图形提示我们在收集数据时没有 双峰型 对数据进行很好的分层所导致 5)锯齿型：我们在作图时分组不当（例如数据较少 分组较多）或测量读数有误所造成的。 矩齿型 6) 孤岛型：这种图形提示我们过程的加工条件发生 了改变，有不同性质的原料混入或不熟练 工人替班所致，或是由于药粉流动性差， 没有充分混合均匀。 孤岛型 2 直方图的分散程度和分布位置分析 参照PPT上各图形及代表意义 3 工序能力：指工序加工质量满足技术标准的能力。它是衡量工序加工内在一致性的标准。 4工序能力指数：表示工序能力满足产品质量标准的程度。一般记作Cp 5 工序能力指数的计算（要非常熟练） 1) .双侧公差且质量特性值分布中心与公差中心M重合，无偏移情况。 CT6（T-T）/ 6 puL 2).双侧公差且质量特性值分布中心与公差中心M不重合，有偏移情况。 偏移=| M-u |,偏移度K（T2）2 T;CpK（1K）T6 3) 单侧公差，只有上限的要求 Cp （Tu ）3 4)单侧公差，只有下限的要求 Cp （ TL ）3 6 C值的范围 级别 工序能力的评价 PC1.67 工序能力过高，此时可以考虑经济性适当放宽要求。 P1.67C1.33 工序能力充分。这种情况比较理想。 P1.33C1.00 工序能力尚可，但当C接近1.00时应采取预防措施，防止由 PP 于过程波动出现不合格品。 工序能力不足，此时会有不合品产生，应采取纠正措施。 1.00C0.67 P 工序能力严重不足，必要时停工整顿。 C0.67 P第 6 章 SPC 1 SPC的宗旨：强调预防，防患未然。作用就是预防 2 统计图的各个区表示的意义 3 稳态：在生产过程中只存在偶然误差不存在系统误差，这种状态为统计控制状态或稳定状 态，简称稳态。 预防原则（字原则）4 20：查出原因、采取措施、保证消除、不再出现、纳入标准 5 两种错误：此消彼长 错误：虚发警报的错误 错误：漏发警报的错误 6 判断稳态的准则： 基本准则：点子在控制界限内且随机排列 一般原则 ：连续25个点都在控制界限内；连续35个点至多一个点落在控制界限外；连续 100个点至多2个落在控制界限外。 7 判断异常的准则： 1）基本准则：点子出界就判异；点子在界限内不随机排列 一般准则 2）：连续5个点中有4个点落在CL同一侧C区外；连续9个点CL落在同一 侧；连续6个点上升或下降；连续14个相邻点交替；连续3个点中，至少有2个点 接近控制界限；连续15点在C区中心线上下C区；连续8个点在中心线两侧且无一 在C区 8 均值-极差图 9 单值-移动极差图 其他通用图10 11 控制图类型 12 控制图作用 第 7 章 质量检验和抽样检验的方法 1 质量检验的职能：鉴别、保证、预防、报告 检验管理制度2 ：三检制（自检、互检、专检）；质量互查制度；不合格品管理制度；质量 跟踪制度。 3 随机抽样方法：简单随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样。 4 随机骰子：会用 计数型5 抽样程序：二次抽样， 6 第 8 章 质量改进正交试验设计 1 因子：认为对质量性质有很大影响性选来进行试验的因素 2 水平：进行试验的因子在数量上的程度或质量上的状态 3 正交试验的基本原则：随机化原则、重复性原则 4 可能是大题的 给一个场景、条件。将条件安排在合适的表中，然后分析。 分析方法要掌握极差分析法，熟悉方差分析法。 有交互作用的情况需分析 第 9 章 药品注册 1 药品注册：是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对 拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的 审批过程。 2 新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改 变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。 3仿制药申请：是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册 申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。 新药注册分类4 ： a未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。 b新发现的药材及其制剂。 c新的中药材代用品。 d药材新的药用部位及其制剂。 e未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。 f未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。 g改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。 h改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。仿制药 5 GLP: 药物非临床研究质量管理规范 6 GCP: 药物临床试验质量管理规范 7 临床研究包括期、期、期临床试验 8 最低临床研究病例数：期20-30例；期100例；期300例；期2000例。 第 10 章 GMP 1 GMP：药品生产质量管理规范 2实施GMP的目的：保证药品质量；防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产 生。 3 GMP适用范围：GMP是当今国际社会通行的药品生产和质量管理必须遵循的基本准则， 是全面质量管理的重要组成部分。 六个部分：原料投入、生产、包装、标识、储存、销售 4 第一部GMP：1963年，美国 类型5 GMP：有关国际组织规定的GMP；各国政府发布的GMP；制药行业组织制定的GMP 制药企业实施的三要素6GMP：良好的厂房设备、完善的设施是基础条件；具有实用性、 可行性的软件是产品质量的保证 ；具有高素质的人员是关键 7 在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作；洁净室(区)的内表面应平整光滑、 无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒；墙壁与地面的交界处宜成弧形 或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。 8 洁净室： 9进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别。洁净室(区) 内空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。 洁净室(区)的窗房、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位均应密 封。空气洁净度级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕，洁净室(区)与室外大气 的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置 温度与湿度：10洁净室温度应控制在1826，相对湿度控制在4565。 特殊药品生产厂房：11 生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分装室 应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净 化系统的进风口；生产B一内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化系统， 并与其他药品生产区域严格分开。 避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开，并装有独立的专用的空气净化系统。 生产激素类、抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统。放射 性药品的生产、包装和储存应使用专用的、安全的设备，生产区排出的空气不应循环使 用，排气中应避免含有放射性微粒，符合国家关于辐射防护的要求与规定。 12影响厂址选择的主要因素：环境、气候条件和空气质量；竞争、税收；投资、成本 13厂区布置原则：防止污染的原则；防止差错的原则；精细的原则；综合治理的原则；适 用与经济性的原则 14 厂区划分：一般生产区、洁净生产区 15 洁净室的级别：ABCD 人由门厅进入，依次经过换鞋、一更衣、缓冲、二更衣进入洁净区16 洁净工作服17 ： 负压区域18 ： 19 空气净化4级别：ABCD 第六节 设备 1 我国GMP对设备的要求：与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗消毒、耐腐 蚀，不与药品发生化学反应或吸附药品，设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器 造成污染。 2 （熟悉）与设备连接的固定管道应当标明内容物名称和流向；纯化水、注射用水的制备、 储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储藏和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀； 管道的设计和安装应当避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储 罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器； 3纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 4 药品生产设备的设计和选择原则：适应性、洁净性、方便性、抗污染性 5 何时清洗设备：在安装、维修、消毒或杀菌后 6 工艺用水：工艺用水指药品生产工艺中使用并且符合相应标准的水 7工艺用水分类：饮用水、纯化水、注射用水 8 （熟悉）饮用水通常作为纯化水的原料和洗涤直接与药品接触的设备、容器的初级用水； 饮用水并不直接与药品接触，也被作为工艺用水参与药品直接制造过程，直起辅助作用。 第七节 物料 1 物料指用于药品生产的原料、辅料、和包装材料 2 （熟悉）药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持稳定。 3 物料应安照规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年，期满后复 验。储存期间有特殊情况应及时复验。 4 药品的标签、使用说明书应当由专人保管、领用，要求如下： 1）标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜货专库存放，凭批包装指令发放，按实际 需要量领取。 2）标签要计数发放、领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符， 印有批号的残损或剩余标签应有专人负责计数销毁。 3）标签发放、使用、销毁应有记录。 5 “三三四”检查即每个季度的第一个月检查30%，第二个月检查30%，第三个月检查40%， 使库存物料每个季度能全面检查一次。 6 三查六对 三查：查核生产或领用部门；领料凭证或批生产指令；领用器具是否符合要求。 六对：然后将凭证与实物进行六对 对货号、品名、规格、单位、数量、包装是否相符 7 “四先出”原则：先产先出、先进先出、易变先出、近期先出 8 包装材料分类： 类包装材料：直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器 类包装材料：直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，竟清洗后需要并可以消 毒灭菌的药品包装用材料、容器。 第八节 卫生 1 遗留物污染：由于对生产中使用的设施、设备、容器、仪器等清洁不彻底，导致上次生产 的遗留物对药品生产造成的污染。 确认2 ：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动 验证3 ：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。 4 验证的分类（按时间顺序分）：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。 第九节 生产管理 1 对生产管理的要求：生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。 2 物料平衡：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之 间的比较，并考虑可允许的偏差范围。 3 混淆：指一种或以上的其他原材料或成品与已标明品名的原材料或成品相混。 4 清场：指在药品生产过程中，每一个生产阶段完成后，由生产人员按规定的程序和方法对 生产过程中所涉及的设施、设备、仪器、物料等作一清理，以便下一阶段的生产。 目的是为了防止药品的混淆和污染。 5 清场的范围：生产区域所有的区域和空间，包括生产区、辅助生产区、以及涉及到的一 切设施、设备、仪器和物料等。 6 清场工作的内容： 1）物料的清理 2）文件的清理 3）清洁卫生 第十节 产品的销售与召回 1 药品召回：药品生产企业按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。 2 召回的分类级别： 1）分类：主动召回、责令召回 2）级别： 一级召回使用该药品可能引起严重健康危害的 24H 二级召回使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的 48H 三级召回使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的 72 H 3 药品有效期及其意义： 1）有效期：药品在一定的储存条件下，能够保证药品质量的期限。 2）意义：一是保证该药品性质稳定性；二是表示药厂对该产品质量负责的时间期限。 4 第十一节 投诉与不良反应报告 1 药品不良反应：合格药品，正常用法用量，与用药目的无关或意外的有害反应 识别排出下列情况2 ADR：治疗失误、用药过量、药物滥用、患者缺乏用药依从过多或过少 服用药物、用药错误 3 控制药物风险的环节：临床一线、ADR检测机构、制药企业 4 严重不良反应的报告：以最快速度报告所载省、自治区、直辖市药品监督管理局、卫生厅 （局）和ADR检测机构，最迟不超过72小时；其中死亡病例必须在12小时内报告，并 同时报告SFDA和卫生部。 文占权老师所讲部分GSP 1、 GSP药品经营质量管理规范：指在药品流通全过程中，用以保证药品符合质量标准而制 定的针对药品采购与进货、验收与检验、储存与养护、销售和售后服务等环节的管理 制度。 2、 职业资格及学历要求：跨地域连锁企业质量管理负责人与药品质量管理部门负责人必须 是执业药师。 3、 仓库温湿度：冷库：210C；低凉库：20C；常温库：030C；相对湿度：45%75% 4、 药品检验室面积：大型150 ；中型：100；小型：50。 5、 仪器设备：经营中药材和中药饮片的：小型企业配水分测定仪、紫外荧光灯和显微镜； 中型企业还应配生物显微镜。 6、 验收养护室面积：大型50 ；中型：40；小型：20。 7、 营业场所面积：大型100 ；中型：50；小型：40；零售：40 8、 进货质量管理程序： l 确定供货企业的法定资格及质量信誉； l 审核所购入药品的合法性和质量可靠性； l 对于本企业进行业务联系的供货单位销售人员进行合法资格的验证； l 对首营品种填写“首次经营药品审批表”，并经企业质量管理机构、企业物价部门 和企业主管领导的审核批准； l 签订有明确质量条款的购货合同； l 购货合同中质量条款的执行。 9、 购货记录保存时间： l 批发：保存至超过药品有效期1年，不少于