基于多学科诊治理念的胰腺癌多学科治疗PPT课件

上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学胰腺癌诊治中心上海市胰腺疾病重点实验室,基于多学科诊治理念的胰腺癌个体化治疗现状与思索,王理伟,1,.,流行病学及危险因素胰腺癌个体化治疗的现状胰腺癌诊治策略的思索,内容,2,.,胰腺癌流行病学,3,.,资料来源：卫生部卫生统计1973-75、1990-92、2004-05年中国恶性肿瘤死亡回顾调查,我国胰腺癌死亡率已进入前十，发病率逐年上升,4,.,5年生存率:PS1PS2)8.0vs4.8vs2.8个月(P=.0001)两组有效率无差异两组主要毒性无差异高血压和蛋白尿在贝伐单抗组更多见,吉西他滨贝伐单抗:CALGB80303结果,KindlerHL,etal.ASCO2007.Abstract4508.,19,.,VanCutsemE,etal.GICancersSymposium2009.Abstract117.,先前未接受过治疗的转移性胰腺癌患者,吉西他滨1000mg/m2+厄罗替尼100mg/天+Placebo(n=301),吉西他滨1000mg/m2+厄罗替尼100mg/天+贝伐单抗5mg/kg每2周(n=306),按国家，KPS，血清白蛋白分层,吉西他滨方案:每周一次，持续8周，然后第1,8,15天1次，每4周重复,AViTA临床试验吉西他滨/厄罗替尼贝伐单抗,20,.,AViTA:吉西他滨/厄罗替尼贝伐单抗结果,主要终点:总生存两组间无显著差异(P=.2087)吉西他滨/厄罗替尼+placebo:6.0个月吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗:7.1个月次要终点：PFS贝伐单抗显著改善了PFS(P=.0002)吉西他滨/厄罗替尼+placebo：3.6个月吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗：4.6个月根据皮疹的发生和严重程度进行探索性研究,21,.,Verslype,etal.ASCO2009,22,.,23,Verslype,etal.ASCO2009,.,用于特异靶点的治疗药物1,白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）SPARC胰腺癌细胞和周围基质过表达SPARC（富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白），和临床预后差相关白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）一旦处于基质微环境中，可被SPARC优先原位固定。这导致肿瘤细胞周围的基质塌陷，增加化疗药物进入肿瘤细胞研究表明，Abraxane与吉西他滨联合治疗可使肿瘤内吉西他滨浓度提高3.7倍,24,.,SPARC与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）治疗晚期胰腺癌疗效相关-I/II期临床研究Abs.4525,ASCO2009,入选标准18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,25,.,入选标准18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,26,.,RECIST标准32例有免疫组化检测SPARC水平数据（研究者评价数据包括2例CR，14例PR，14例SD，2例PD）P抗体染色的肿瘤细胞（非基质成纤维细胞）显示出SPARC+组有效率较高（p=0.027）其他SPARC抗原表型SPARC+组及SPARC-组缓解率相似（P=ns）,P+患者#014,P-患者#012,SPARC表达与临床疗效的关系,27,.,吉西他滨联合Abraxane治疗晚期胰腺癌疗效的I/II期临床研究2010年数据更新,44例推荐剂量为125mg/m2白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨(1000mg/m2)的患者中,mOS为12.2个月，是对照吉西他滨的两倍总体人群（n=67）有效率达到50%，,疾病控制率（CR,PRandSD16周以上）达到68%，3个病人达到CR,AACR101AnnalmeetingApril2010,28,.,主要终点:OS次要终点:PFS,Safety入组人数:861pts,ASCO-GIAnnalmeeting2013,白蛋白紫杉联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌化疗的随机III期临床研究（MPACT）,29,.,MPACT研究获得了阳性结果,【ORR】,【OS】,【Safety】,30,.,入组20例ECOG0-2，吉西他滨治疗进展的胰腺癌患者，接受白蛋白结合紫杉醇100mg/m2d1，8，15，q4w6个月总生存率(OS)为58%，中位OS为7.3个月，中位PFS为1.6个月中位随访12.7个月时，仍有5例患者存活，包括1例已治疗15个周期的SD患者,P.J.Hoseinetal.2010ASCOAnnualMeetingAbs.4120,一项白蛋白结合紫杉醇治疗吉西他滨治疗后进展的晚期胰腺癌的II期临床研究,31,.,S-1(tegafur,gimeracil,oteracilpotassium)是东亚地区广泛用于治疗实体肿瘤的一种口服“二氢嘧啶脱氢酶抑制类氟尿嘧啶药物(DIF)”,S-1,5-FU,F-Ala,FUMP,FUMP,FUMP,肝脏和肿瘤组织（CYP2A6）,替加氟,神经毒性,降解,磷酸化,DPD，二氢嘧啶脱氢酶OPRT，乳清酸磷酸核糖转移酶,消化道,肿瘤,骨髓,吉美嘧啶,奥替拉西钾,骨髓毒性,消化道毒性,抗肿瘤活性,S-1的生物化学活性,DPD,用于特异靶点的治疗药物2,32,.,DPD/TS人群表达分类,胃癌,胰腺癌,DPD,TS,Protein,mRNA,NT胃癌,NT胰腺癌,*p0.001N:正常组织T:肿瘤组织,YousukeF.etal.InternationalJournalofMolecularMedicine22:709-716,2008,ngDPD/mgProtein,10005000,胰腺癌是DPD高表达肿瘤,33,.,分层因素:转移性vs.局部晚期研究中心,R,n=834,*根据体表面积（BSA）,BSA=1.5,Gem(n=277)1000mg/m2d1,8,154周重复,S-1(n=280)80,100,120mg*/bodyd1-286周重复,Gem+S-1(n=277)GEM:1000mg/m2d1,8S-1:60,80,100mg*/bodyd1-143周重复,不可切除的晚期胰腺癌,GEST研究设计,34,.,GEST研究目的,主要终点:-总生存期(OS)次要终点:-无进展生存期(PFS)-有效率(RR)-不良反应-生活质量(EQ-5D),优效性比较:Gem+S-1(GS)vsGem非劣效比较:S-1vsGem,35,.,RR：Gemvs.S-1：p=0.02Gemvs.GS:p0.001,Gemvs.S-1:OSNon-inferiorityHR=0.96(97.5%CI:0.78-1.18)P0.001,Gemvs.GS:OSSuperiorityHR=0.88(97.5%CI:0.71-1.08)p=0.15,有效率及生存率,36,.,GEST研究结果,主要终点:-总生存期(OS)无获益，仅局部晚期胰腺癌获益次要终点:-延长无进展生存期(PFS)-提高有效率(RR)-改善生活质量(EQ-5D),37,.,S-1单药总生存非劣效于GEM单药论证单药非劣效于GEM的首个III期临床试验S-1显示了良好疗效,GEM+S-1显著提高了无进展生存，但未提高总生存GEM+S-1可改善患者生活质量GEM+S-1可成为某些病例的治疗首选,ASCO2011#4007,GEST研究结果,38,.,JClinOncol29:2011(suppl;abstr4040),GEMGemcitabine1000mg/m2in30miniv,day1,8,15Every4weeks,晚期胰腺癌层化因子Stage中心,R,GEM+S-1Gemcitabine1000mg/m2in30miniv,day1,15S-140mg/m2twicedaily,day1-14Every4weeks,Primaryendpoint:PFSSecondaryendpoints:RR,OS,Safety,No.ofpatients:106pts,GS的用法与GEST研究不同,GEMSAPstudy试验设计,39,.,GEM+S-1联合方案相对于GEM有统计学差异地改善了晚期胰腺癌患者的1年生存率，中位OS延长了4.7个月。由于样本量的不足，中位OS的延长没有得到统计学差异，但是GEM+S-1联合方案可以考虑成为晚期胰腺癌的标准化疗方案。GS的用法与GEST试验中的不同，提示以S-1为基础，调整GEM的用量，可能会更好,GEMSAPstudy研究结果,40,.,吉西他滨vs.S-1作为胰腺癌术后患者辅助化疗的随机III期研究(JASPAC01研究),目的本研究旨在比较S-1与吉西他滨单药作为胰腺癌术后辅助化疗在总生存（OS）方面的非劣效性。研究终点主要终点总生存期次要终点无复发生存期不良反应健康相关的QOL,41,.,JASPAC01试验设计,随机、III期、开放、多中心研究,42,.,总生存时间（OS）,无复发生存时间（RFS）,43,.,JASPAC01研究中期分析显示,GEM组的中位OS与CONKO-001研究非常接近:JASPAC01为25.5个月,CONKO-001为22.1个月S-1在OS方面不劣于GEMS-1在OS方面甚至优于GEMS-1组与GEM组比较可改善RFSS-1和GEM作为辅助治疗耐受性均良好,S-1用于胰腺癌术后辅助治疗的疗效优于GEMS-1可以考虑作为胰腺癌术后的新标准治疗,JASPAC01总结,44,.,1.WallaceJA,etal.ASCOGI2007.Abstract137.,Sorafenib多靶点TKI抑制剂(Raf-1,VEGFR-2,andPDGFR)II期临床试验1无客观有效率中文生存期:4个月新型FAKandSrc抑制剂I/II期临床试验中其他靶点，如PKD等,其他药物,45,.,目前对胰腺癌发病机制研究比较深入K-RAS基因90%突变P5350%突变p16基因85%发生突变，15%表观遗传学上沉默SMAD4基因有50%发生突变为什么绝大多数相应的靶向药物无效，甚至多个靶向药物联合也无效呢？,靶向治疗的困惑,46,.,不同个体的胰腺癌，同一胰腺癌的不同发展阶段，不同病灶，均存在相当大的异质性同一胰腺癌中存在着大量的突变，其中一些是关键信号通路，必须要阻断关键通路才能抑制肿瘤生长，而且肿瘤中存在很多旁路代偿,靶向治疗失败可能原因,47,.,胰腺癌临床试验设计的思考,临床研究设计更精细化转移性与局部晚期体能状态，PS0-1与PS2肿瘤标志物用药方案探索另辟蹊径以GEM为基础联合方案的探索似乎已是山穷水尽新化疗药物（如S-1）为基础方案也许会柳岸花明,48,.,流行病学及危险因素胰腺癌个体化治疗的现状胰腺癌诊治策略的思索,内容,49,.,发生发展是个长期演进过程，是遗传和表遗传突变不断积累的克隆进化过程，是炎症恶性转化的过程进化过程中发生的基因突变具有较大个体差异远处转移发生在晚期(与既往观点不同)微环境在其发生发中具有重要作用,胰腺癌的生物学特点：,50,.,51,.,正确评估不同个体、不同时期体能状态,52,.,53,.,晚期,54,.,5