免疫应答PPT课件

.,1,郭阳15841345,第三篇,.,2,免疫应答（immuneresponse）：指机体受抗原刺激后，免疫细胞识别抗原并发生活化、增殖、分化并显示一系列生物学效应的全过程。,.,3,免疫应答基本过程,.,4,掌握：免疫应答概念、类型及基本过程；T细胞活化的信号要求（双信号）；CD4+TC及CD8+TC介导的免疫效应及其机制；T细胞介导的细胞免疫应答的病理生理学意义。熟悉：T细胞识别抗原的特点及识别发生的部位；T细胞的增殖和分化。了解：免疫突触的概念及其意义。,.,5,APC（antigenpresentationcell）：能摄取、加工处理抗原，并将抗原递呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用。（P85)专职APC(professionalAPC)能组成性表达MHC-II类分子和T细胞活化的共刺激分子，抗原递呈能力强，包括单核-吞噬细胞系(如M)、树突状细胞(dendriticcell,DC)和B细胞等。非专职性APC(non-professionalAPC)诱导性表达MHC-II类分子，抗原递呈能力弱，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等。,.,6,APC将内源性抗原或摄入的外源性抗原消化降解为一定大小的抗原片段，以适合MHC分子结合，此过程称为抗原加工或处理（antigenprocessing)。抗原肽与MHC结合成复合物，并表达于APC表面供T细胞识别，此过程称为抗原提呈（antigenpresentation）。,.,7,内源性抗原胞质溶胶MHCI类分子CD8+Tcell,内源性抗原：APC及宿主细胞自身合成的抗原。抗原肽在内质网内与MHCI类分子结合。,.,8,外源性抗原溶酶体MHCII类分子CD4+Tcell,外源性抗原：APC从胞外摄取的抗原（如病原体及其产物）。抗原肽在囊泡内与MHCII分子结合。,.,9,.,10,1.CD1的特征分五型：CD1A、B、C、D、E,与b2m组成二聚体；CD1不滞留于内质网，而是如MHCII类分子，在囊泡与抗原结合。2.抗原递呈特征主要递呈糖脂或脂类抗原，特别是分支杆菌的某些成分；递呈给CD4+T、CD8+T、CD4-CD8-T、NK1.1T细胞。,.,11,小结抗原提呈的三条途径,.,12,T细胞TCR识别APC所提呈的抗原T细胞的活化增殖和分化,.,13,T细胞TCR识别APC所提呈的抗原,T细胞与APC非特异结合初始T细胞与APC（主要是DC）随机接触通过黏附分子相互作用：短暂、可逆、非特异性筛选特异性抗原肽,T细胞与APC特异性稳定结合,.,14,T细胞与APC特异性稳定结合,TCR识别pMHC所形成的复合物（双识别），CD3分子传递抗原识别信号CD4和CD8做为共受体分别与MHCII和I类分子结合，从而增强TCR与特异性pMHC的亲和力,.,15,双识别,.,16,（1）活化信号1(抗原识别信号)：双识别:TCR-肽/MHCII/MHCI；共受体:CD4-MHCII,CD8-MHCI；CD3传递特异性抗原识别信号（2）活化信号2(协同刺激信号)：如B7-CD28等黏附分子结合（3）活化信号3（细胞因子）：APC分泌的IL-1、IL-6、IL-12等，T细胞分泌的IL-2,.,17,.,18,活化的T细胞表达共抑制分子CTLA4，通过与APC的B7结合，启动抑制性信号。,.,19,*合成和分泌多种效应分子：多种细胞因子、细胞毒素*表达多种膜分子-FasL介导靶细胞；也可抑制T细胞过度活化-VLA-4（整合素）有助于与炎症部位内皮细胞黏附，易浸润感染部位发挥作用-高表达CD2和LFA-1增强T细胞与靶细胞的亲和力-CD45RA转变为CD45RO使效应细胞对抗原刺激更敏感*发挥效应时不再需要共刺激信号,.,20,.,21,Th细胞非依赖性（直接活化）由病毒感染的APC直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。Th细胞依赖性（间接活化）*APC表面同时表达pMHCI类分子复合物和pMHCII类分子复合物，向CD4和CD8T细胞递呈抗原；*CD4+T细胞和CD8+T细胞需识别同一APC所递呈的特异性抗原；*CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。,.,22,CD8+CTL直接激活分化机制：TH非依赖,高表达共刺激分子的成熟DC直接向CD8+T细胞提供双信号，诱导产生IL-2，并增殖分化为CTL,.,23,CD8+CTL间接激活分化机制：TH依赖,APC表面同时表达pMHCI类分子复合物和pMHCII类分子复合物，向CD4和CD8T细胞递呈抗原；CD4+T细胞和CD8+T细胞需识别同一APC所递呈的特异性抗原；CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。,.,24,CD8+CTL功能及机制Th1细胞的活化增殖和分化T细胞介导细胞免疫应答的生物学意义,.,25,特异性识别与结合阶段：-效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶细胞）特异结合：形成免疫突触CTL的极化：TCR及共受体向效-靶接触部位聚集细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布，从而保证CTL储存的非特异性效应分子定向分泌并作用于所接触的靶细胞。,.,26,致死性打击阶段：-穿孔素/颗粒酶途径（脱颗粒途径）穿孔素(perforin)靶细胞坏死颗粒酶(granzyme)靶细胞凋亡-FasL/Fas和TNF/TNFRI途径（死亡受体途径）介导靶细胞凋亡,CTL诱导细胞凋亡的生物学意义：清除感染细胞靶细胞凋亡过程中激活的内源性核酸酶降解病毒DNACTL杀伤靶细胞具有高效、连续、特异性CTL释放多种细胞因子发挥作用：INF-r,.,27,*Th1细胞对巨噬细胞的作用释放多种细胞因子-激活巨噬细胞：IFN-、CD40L-诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1通过FasL/Fas途径清除慢性感染的巨噬细胞*Th1细胞对T细胞的作用产生IL-2，促进Th1和CTL增殖，放大免疫效应。*Th1辅助B细胞产生调理性抗体,.,28,.,29,Th1细胞对巨噬细胞的作用,释放多种细胞因子-激活巨噬细胞：IFN-、CD40L-诱生并募集巨噬细胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1通过FasL/Fas途径清除慢性感染的巨噬细胞,.,30,抗感染：主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细菌、病毒、真菌及寄生虫等；抗肿瘤：CTL的特异性杀伤、巨噬细胞和NK细胞的杀伤效应、细胞因子直接或间接的杀瘤效应；免疫损伤作用：参与迟发型超敏反应、移植排斥反应、某些（器官特异性）自身免疫病等病理过程的发生和发展。,.,31,简述CD8+T细胞介导的免疫应答过程。简述CD4+T细胞的活化过程。简述参与APC-Th细胞相互作用的分子及其功能。,.,32,掌握：B细胞活化的信号要求（双信号）；B细胞对TD抗原免疫应答的基本过程；B细胞应答的效应。体液免疫应答的一般规律（初次应答和再次应答）熟悉：B细胞识别抗原的特点。了解：B细胞的增殖和分化；B细胞对TI抗原的免疫应答。,.,33,体液免疫应答：成熟B细胞遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除病原体的作用。由于抗体（存在于体液中）是B细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。胸腺依赖性抗原（TD-Ag）应答（蛋白抗原）非胸腺依赖性抗原（TI-Ag)应答（糖和糖脂类抗原）,.,34,B细胞识别、摄取、加工抗原B细胞活化、增殖与分化活化的B细胞在生发中心内化分化,.,35,B细胞识别、摄取、加工抗原,BCR直接识别特异性TD抗原：抗原表面的构象表位和线性表位、无MHC限制性B细胞对TD抗原加工处理：降解抗原暴露T细胞表位、MHCII分子提呈特异性TH细胞B细胞和T细胞的联合识别：BCR和TCR分别识别同一抗原的B细胞表位和T细胞表位（P19),.,36,B细胞活化、增殖与分化,B细胞活化需要双信号,第一信号：BCR识别B细胞表位供受体复合物,.,37,B细胞活化的第二信号：Th细胞与B细胞相互作用提供B细胞活化的第二信号,活化的Th细胞CD40L表达上调，与B细胞的CD40结合向B细胞提供信号。,.,38,B细胞与Th细胞间的相互作用,.,39,细胞因子参与B细胞活化、增殖和分化,激活,增殖,分化,IL-2,IL-4,IL-5促进B细胞增殖，IL-4,IL-6,IFN-g促进B细胞分化,.,40,（一）活化信号1(抗原识别信号)*BCR特异性结合抗原的B细胞表位；*共受体：CD21/CD19/CD81识别抗原分子上的C3d；*Ig/Ig：信号转导；（二）活化信号2(共刺激信号)*初始Th的激活：APC（DC)向初始CD4T细胞提供双信号及CK，使之活化增殖分化成效应Th细胞；*B细胞递呈抗原：B细胞通过BCR摄取抗原，处理成肽，与MHCII分子结合成复合物，递呈给抗原特异性Th细胞；*效应Th细胞与B细胞的特异性结合：Th细胞的TCR识别B细胞递呈的抗原，Th-B细胞特异性结合；*共刺激信号：活化Th细胞的CD40L与B细胞的CD40结合，向B细胞提供共刺激信号；（三）细胞因子IL-1/APC、IL-4/Th促进B细胞活化。,B细胞的活化,.,41,抗原特异性B细胞和抗原特异性T细胞是如何相遇的？,.,42,部分B细胞迁移至淋巴组织髓质，增殖分化为浆细胞，产生的抗体提供即刻防御反应；IgM部分B细胞（少量T细胞）迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖形成生发中心。在此抗体亲和力成熟，类型转换，产生浆细胞与记忆B细胞。此途径在为慢性感染和再次感染提供更有效应答。IgG,活化B细胞的转归：,.,43,活化的B细胞在生发中内分化与成熟,生发中心的形成,.,44,B细胞通过与FDC、Tfh发生复杂的相互作用最终分化为分泌高亲和力的浆细胞和长寿记忆细胞。体细胞高频突变：抗体亲和力成熟：经过抗原反复选择仅表达高亲和力的特异性BCR的B细胞得以存活。抗原受体编辑：自身反应B细胞发生Ig基因重排，是BCR被修正为针对“非己”抗原抗体类别转换：V区不变，仅重链类别发生。,B细胞在生发中心分化和成熟的机制,.,45,生发中心B细胞的转归,长寿记忆B细胞：定居脾脏和外周淋巴结。,.,46,B细胞对TD抗原的初次应答,TCR识别pMHCII,B7-CD28IL-1,（2周死亡）,（进入淋巴细胞再循环）,.,47,初次免疫应答病原体初次侵入机体所引发的应答。初次体液免疫应答特征：-须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；-产生抗体以IgM类为主；-抗体总量较低；-抗体亲和力较低。,第二节初次应答和再次应答产生抗体的特征,.,48,再次应答同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答，也称免疫记忆。再次免疫应答的特征：-记忆性B细胞作为APC，与记忆T细胞相互作用；-激活免疫应答的抗原量明显减少；-潜伏期明显缩短；-抗体产量高,维持时间长；-抗体以IgG为主，亲和力高。,.,49,初次免疫应答和再次免疫应答,DC、M,B细胞,高,低,初次应答和再次应答的异同,.,51,第三节B细胞对TI抗原的应答,B细胞对TI-1抗原的应答,.,52,胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制,（A）：TI-1抗原,（B）：TI-2抗原,.,53,*TI-1抗原激活B细胞-高浓度TI-1Ag多克隆激活B细胞-低浓度TI-1Ag特异性激活B细胞*TI-2抗原直接激活成熟的B1细胞-其重复决定基与多个BCR结合BCR交