PPI-使用若干问题和处置---副本.ppt

PPI使用若干问题和处置,主要内容,孕妇特殊人群PPI使用问题PPI联合用药和药物代谢药效问题PPI长期使用安全性问题文献观点和处置建议,PPI应用与妊娠安全性,问题1,怀孕期间接受PPI治疗的孕妇百分比,Gastroenterology2011;141(1):389-91.,NEngJMed2010;363(22):2114-23.,N=840968,GERD和烧心症状发生率第三月52%第二阶段三月40%后三月8%,GastrointestEndoscClinNAm1994;4:699-712.,新生儿缺陷与怀孕期间PPI使用,NEnglJMed.2010;363(22):2114-23.,Gastroenterology.2011;141(1):389-91.,1996-2008年期间共调查新生儿840968人5082新生儿母亲在妊娠月内服用PPI观察至一年内新生儿及婴儿情况结论：未发现母亲在妊娠月内服用PPI对胎儿有显著不良影响,怀孕期间服用PPI对先天性疾病的影响,DigDisSci2011Oct30.,怀孕期间服用PPI对孕妇心血管疾病的影响,DigDisSci.2011Oct30.,硫糖铝是孕妇GERD患者的一线治疗药物如果临床需要，在孕妇中使用PPIs是安全的(Conditionalrecommendation,moderatelevelofevidence),2013年美国AGAGERD指南,AmJGastroenterol2013;108:308-328,PPI联合用药、药物代谢与疗效影响,问题2,PPIs联合促动力药的获益,改善治疗效果：增加PPIs的峰浓度和生物利用度减少PPIs的不良反应,特点：症状越重，联用的必要性越大年长患者疗效较差促动力药,没有诊断评估前不应用于GERD治疗（Conditionalrecommendation),1,1.57,OR值,1,1.47,T1/2(到达最大血药浓度半数时间),Re/Re+Mo,Re/Re+Mo,AUC(血药浓度曲线下面积),Digestion2008;78:67-71,AlimentPharmacolTher.2011;33(3):323-32.,JGastroenterolHepatol.2008;23(5):746-51,AmJGastroenterol2013;108:308-328,PPI与氯吡格雷联用,继续同行？,分道扬镳？,BhattDLetal.Clopidogrelwithorwithoutomeprazoleincoronaryarterydisease.NEnglJMed.2010;363(20):1909-17,Fibrinogen,Platelet-FibrinClotFormation,Shear,PCIPlaqueRupture,血小板和血栓形成过程示意图,AdaptedfromGurbelPAetal.JAmCollCardiol.2007;50:1822-34.,抗血小板受体药物靶点,DesaiNR,BhattDL.JACCCardiovascInterv.2010;3:571-583.,双抗治疗,阿司匹林作用机理,MembranePhospholipids,ArachadonicAcid,ProstaglandinH2,COX-1,ThromboxaneA2PlateletAggregationVasoconstriction,ProstacyclinPlateletAggregationVasodilation(Endothelium),Aspirin,HusainSetal.Circulation.1998;97:716-720.VaneJR.NatNewBiol.1971:231:232-235;PatronoC.NEnglJMed.1994;330:1287-1294,PLATELETACTIVATION,ProstaglandinG/HSynthase,irreversibleacetylationofaserineresidue,硫酸氢氯吡格雷应用及代谢,产品描述2011年5月11日前，美国有2340万患者在接受为期12个月的氯吡格雷治疗1氯吡格雷是一种剂量依赖性血小板活性及血小板聚集抑制剂选择性结合血小板ADP受体P2Y12是一种前体药物，在肝脏经CYP-450代谢（主要为2C19）为活性代谢物适应证、剂量及用法2剂量型：75mg药片及300mg药片急性冠脉综合征近期心梗、近期卒中、或已确诊的外周动脉疾病还用于经皮冠状动脉介入术（PCI）及其他血管介入术后，以减少支架内血栓形成3,1.BasedonSDIsSourceofBusinessandConcomitantdata2.PlavixPackageInsert.Accessed2/2/12./drugsatfda_docs/label/2011/020839s051lbl.pdf3.AbrahamNSetal.JAmCollCardiol.2010;56:2051,氯吡格雷：药效动力学特性,活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活口服后2小时逐渐显效，连续用药5天达稳态(聚集率抑制50%)停药5天血小板聚集功能恢复,PPI与氯吡格雷联用遭遇突变,2009年3月4日，JAMA发表的一项研究提示：ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS再次入院的危险。,JAMA2009,301(9):937,FrelingerAL.JAmCollCardiol2011;57:E1098.,体外研究药效学,IPA=血小板聚集抑制;PRI=血小板反应性指数,2010年发表于新英格兰杂志的一项研究提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗的患者，联用PPI后可降低上消化道出血的风险。未发现联用氯吡格雷和PPI后出现严重的心血管副作用。,PPI与氯吡格雷联用峰回路转,BhattDLetal.Clopidogrelwithorwithoutomeprazoleincoronaryarterydisease.NEnglJMed.2010;363(20):1909-17,COGENTtrail,3761例ACS/PCI患者,氯吡格雷75mg/d,氯吡格雷75mg/d+奥美拉唑20mg/d,Bhatt,DL.,etal.,ClopidogrelwithorwithoutOmeprazoleinCoronaryArteryDisease,NENGLJMED363;20Nov.11,2010,临床终点,奥美拉唑组的GI不良事件风险低于安慰剂组（HR=0.34,95%CI0.180.63,p80mg/天）；抗血小板效应：早晨服用PPI优于晚间联用；只在快代谢个体中有影响；,JClinGastroenterol.2012;46(2):93-114.,代谢特点-耐信由CYP2C19清除较少,代谢物,细胞色素P450系统,细胞色素P450系统,Clint=14.6L/min/mg,Clint=42.5L/min/mg,Clint,指内在清除率,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不会降低氯吡格雷标准给药剂量,如何解决CV/GIB的平衡,区分高风险和低风险（BothCVandGIB）高GIB风险：建议联用PPIGI出血病史是抗血小板治疗时最大的出血高危因素。其他高危因素：老年、同时使用华法林、类固醇或NSAID、hp感染,JClinGastro2012;46(2):93-114.,5.与单用抗血小板药物相比，加用PPI或H2RA可降低上消化道出血危险，而PPI的疗效优于H2RA。6.对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出血史者预防性应用PPI，对于存在多种其他出血高危因素者，也可考虑应用PPI预防胃肠道出血。7.对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用PPI或H2RA。,ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点2010.10,MarkA.Hlatkyetal.Circulation.2010;122:2619-2633,9.药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与PPI可降低前者的抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。10.关于同时应用氯吡格雷与PPI是否可增加心血管不良事件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更多的研究来进一步论证。,MarkA.Hlatkyetal.Circulation.2010;122:2619-2633,ACCF/ACG/AHA专家共识更新要点2010.10,MarkA.Hlatkyetal.Circulation.2010;122:2619-2633,PPIth