美国药典用水标准

制 药用水是药物生产、制剂及临床上使用得最 广的一种原料、赋形剂、溶剂或稀释剂，其 质量的优劣对药品的质量及其在临床治疗中的安全性 和有效性有着极大的影响。为了进一步规范制药用水 的质量标准，加强对制药用水的质量控制，最新一 版的美国药典( U S P 2 4 ) 对上一版( U S P 2 3 ) 正文中的几 种制药用水特别是纯化水和注射用水的质量标准作了 较大的修改并新增了灭菌纯化水这一品种，在附录中 增加了“ 总有机碳”和“ 水的电导率” 两种检查制药用水质量的新方法 1 。为了便于广大药 学工作者全面了解 U S P 2 4在制药用水的质量标准及 检测方法等方面的新规定，特对上述内容作一综合介 绍并与中国药典的相关规定进行比较。 1 U S P 2 4对制药用水质量的新规定 1 . 1 制药用水的种类 U S P 2 4共收载了纯化水、灭菌纯化水、注射用 水、灭菌注射用水、抑菌注射用水、灭菌冲洗用 水、灭菌吸入用水等 7个制药用水品种。其中灭菌 纯化水是 U S P 2 4新增的制剂用水品种，是灭菌的包 装纯化水，不含抗菌剂，用于制备需要灭菌纯化水 的口服药物；抑菌注射用水是在注射用水中加入了一 种或几种抗菌剂的灭菌注射用水，其包装容器不大于 3 0 m l ，用作注射药品的溶剂或稀释剂，使用时应考 虑抗菌剂与注射药品的相容性并不得用于新生儿； 灭菌冲洗用水是包装在1 L 以上的单剂量容器中的灭菌 美国药典2 4 版中有关制药用水 质量及检测方法的新规定 成都市中铁二局集团中心医院 贺立中 摘要 目的 ：介绍U S P 2 4 对制药用水质量及检测的新规定。 方法 ：对U S P 2 4 中有关制药用水质量标准及检测方法的 修订情况进行综合介绍并与中国药典的相关规定进行比较。 结果与结论 ： U S P 2 4 除新增了灭菌纯化水这一品种并在附 录中收载了“ 总有机碳”和“ 水的电导率”两种新的检查方法之外，还对纯化水、注射用水等制药用 水的质量标准进行了较大的修改。 这些新规定与中国药典的相关规定有所不同， 可供检测及研究各种制药用水的质量以 及修订中国药典时参考。 关键词 制药用水 质量标准 检测 U S P 2 4 贺立中 男，出生于1 9 4 8 年，副主任药师， 从事药物制剂、分析及科研工作。 注射用水，不含抗菌剂或其它添加物；灭菌吸入用 水是用于吸入容器或制备吸入溶液的灭菌包装注射用 水，除用于湿化器或其它易于污染的装置外，不得 含有抗菌剂或其它添加物。中国药典目前尚未收载这 4个品种。 1 . 2 有关制药用水质量的新规定 U S P新增的灭菌纯化水这一品种，其包装与贮 存、标签、pH、钙、二氧化碳、硫酸盐等项目的 检查与限度与 U S P 2 3纯化水相同，但删去了重金属 和总固体两项检查，而氨、易氧化物、氯化物和无 菌检查的要求与方法都和 U S P 2 3灭菌注射用水的相 同 。 U S P 2 4 对制药用水质量标准改动得最大的是纯化 水，它删去了 U S P 2 3对纯化水的所有检查项目，而 代之以总有机碳和水的电导率这两项检查，但同时又 规定，这仅适用于就地生产使用的纯化水，批量供 应市场的包装纯化水则应符合灭菌纯化水中除标签、 无菌检查之外的所有检查项目的规定。 U S P 2 3 的注射用水只作了包装和贮存及细菌内毒 素检查的规定，而 U S P 2 4对就地生产使用的注射用 水删去了包装和贮存的规定但增加了总有机碳和水的 电导率两项检查，而批量供应市场的包装注射用水则 应符合灭菌纯化水除标签之外的所有检查项目的规 定，明显严于 U S P 2 3的要求。另外，U S P 2 4对灭 菌注射用水、灭菌冲洗用水、灭菌吸入用水及抑菌 注射用水也均不再要求作重金属和总固体物两项检 查，其它与 USP23的要求相同。 2 总有机碳测定 制 剂 及 其 工 艺 与 设 备 3 7 3 综述 国外医药- - 合成药、 生化药、 制剂分册 2 0 0 2 ,2 3( 6 ) 2 . 1 概述 总有机碳( T O C ) 是以碳计算的制药用水中存在的 有机物数量的间接指标。有机物是从原水、纯化及 分配系统的材料以及制水系统中形成的生物膜带到水 中的。T O C测定也可用于包括纯化及分配系统在内 的单元操作的质量控制。T O C测定是将水样中的有 机物完全氧化成二氧化碳，然后测定所得到的二氧化 碳并以碳的浓度表示。在测定 T O C时，必须将原先 存在于水样中的无机碳如溶解的二氧化碳和碳酸氢盐 与有机分子氧化生成的二氧化碳加以区别。常用的方 法有两种， 一种是从测得的总碳( T C ) 中减去测得的无 机碳( I C ) ：T O C = T C I C ，另一种是在测定之前 先清除样品中的 I C ，但这一步也会清除掉一些有机 分子，不过这些分子可以重新捕捉到，然后氧化成 二氧化碳并以可清除的有机碳( P O C ) 进行定量。样品 中剩下的有机物也被氧化成二氧化碳并以不可清除的 有机碳( N P O C ) 进行定量。在这一方法中，T O C是 P O C和 N P O C的和：T O C = P O C + N P O C 。在制 药用水中，POC的量很少，可以忽略不计，因此， 就本法的目的来说，NPOC等价于 TOC。 2 . 2 测定准备 所用仪器必须具有碳 0 . 0 5 m g / L （碳 0 . 0 5 p p m ） 或更低的检测限，其适用性必须定期进行验证。应 使用 T O C含量不大于 0 . 2 5 m g / L的高纯水作试剂水， 按 项下规定仔细洗涤所用玻璃器皿及取样容器 中的有机残余物并用试剂水作最后冲洗。将 U S P蔗 糖参照标准品在 1 0 5 干燥 3小时，用试剂水准确配 制成含蔗糖 1 . 1 9 m g / L （碳 0 . 5 0 m g / L ）的标准溶液； 在试剂水中溶解准确称重的U S P 1 , 4 - 苯醌参照标准品 以获得含量为 0 . 7 5 m g / L （碳 0 . 5 0 m g / L ）的系统适 用 性 溶 液 。 2 . 3 测定步骤 在仪器上测定试剂水的响应值 r w，用标准溶液重 复进行测定并记录响应值r s ， 则校正后的标准溶液响 应值即限度值为r srw 。 在仪器上测定系统适用性溶 液的响应值r s s并求得校正后的系统适用性溶液响应值 r s s rw 。以 1 0 0 （r s s rw）/ （rs rw） 计算系统适 用性溶液的响应率，如果该值不低于理论响应值的 85%、不高于 115%，则该系统是适用的。 然后对供试液进行测试，如果响应值 r u不大于限 度值 r s rw，则供试液符合规定。注意，供试液在 取样和转移到试验仪器的过程中可能易被污染。要求 把供试液收集在一个顶端留有一很小空间的密封容器 内，把由容器及塞子引起的有机物含量影响减到最 小 。 3 水的电导率测定 3 . 1 概述 水的电导率是水中离子电荷流动能力的一项衡量 指标。水分子的离解是 p H值和温度的函数，这种离 解可以影响水的电导率并完全可以预先确定。某些气 体（特别是二氧化碳）易溶于水并形成离子，因而 也会影响电导率。就本测定方法来说，这些离子及 其形成的电导率可以看成是水的内在特性。各种外来 离子也会影响水的电导率并会对水的化学纯度及其在 制药中的应用产生明显影响。因此，通过测定水的 电导率可以衡量水中杂质的多少，从而确定其质量是 否符合药典的规定。 3 . 2 测定仪器 水的电导率必须用已标定的仪器准确测定。标定 时用可溯源的 N I S T精密电阻或同等精确的可调电阻 制 剂 及 其 工 艺 与 设 备 3 7 4 表1 温度和电导率规定值 （仅适用于非温度补偿的电导率测定） 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 3 5 4 0 4 5 5 0 5 5 6 0 6 5 7 0 7 5 8 0 8 5 9 0 9 5 1 0 0 0 . 6 0 . 8 0 . 9 1 . 0 1 . 1 1 . 3 1 . 4 1 . 5 1 . 7 1 . 8 1 . 9 2 . 1 2 . 2 2 . 4 2 . 5 2 . 7 2 . 7 2 . 7 2 . 7 2 . 9 3 . 1 温 度 电导率规定值 （S / c m ） S / c m = m h o / c m = M c m 的倒数 器如惠斯登电桥代替电导池以得到预期的仪器响应。 仪器上的每段刻度在使用前可分别标定。仪器的准确 度和在最低量程时的最小分辩率都必须达到0 . 1 S / c m 。因为温度对样品的电导率读数有很大的影响， 所以许多仪器可自动校正实际读数并显示为在2 5 的 标准温度时的值，但在本法中使用的电导率值为非温 度补偿的测定值。用作仪器读数乘积因子的电导池常 数必须在已知值的 2 % 之内。电导池常数可用已知 电导率的溶液直接验证，也可与已知常数的电导池进 行比较而间接验证。 3 . 3 测定步骤 第一步：用电导仪测定水的温度以及非温度补偿 下的电导率，在表 1中找出不大于测得温度的温度 值，与该温度值对应的电导率值就是该温度下的限度 值。如果测得的电导率值不大于该限度值，则被测 水符合电导率测定的要求；如果大于该值，则进行 第 二 步 。 第二步：取 1 0 0 m l以上的水置一适当容器中， 搅动样品并调节温度至 2 5 1 ，猛烈搅动试样并定 时观测电导率。当电导率的改变（由于吸收空气中 的二氧化碳）小于每 5分钟 0 . 1 S / c m时，记下电 导率。如果该值小于 2 . 1 S / c m ，则被测水符合电 导率的要求；如果大于 2 . 1 S / c m ，则进行第三步。 第三步：上述测定后 5分钟之内在该试样中加饱 和氯化钾溶液（每 1 0 0 m l试样加 0 . 3 m l ） ，维持 2 5 1 ，按 p H测定法测定 p H值，精确至 0 . 1 ，按 表 2确定与所测 p H值对应的电导率限度值。如果第 二步测得的电导率不大于该限度值，则被测水符合电 导率测定的要求；如果大于该限度值或 p H 值超出 5 . 0 至 7 . 0的范围，则被测水不符合电导率测定的要求。 4 与中国药典有关规定的比较 与 U S P 2 4不同的是，中国药典 2 只收载了纯化 水、注射用水、灭菌注射用水这 3种制药用水且未 收载总有机碳和水的电导率这两种检测制药用水质量 的方法。中国药典对这 3 个品种虽无包装和贮存、标 签等方面的规定，但多了性状、硝酸盐、亚硝酸 盐、不挥发物（即总固体物） 、重金属等项检查。 另外，在进行氨和易氧化物检查时，中国药典虽未 对容器充满体积的大小加以区别，但所用的氨限量标 准仅为 0 . 0 0 0 0 2 %或 0 . 0 0 0 0 3 % ，低于 U S P 2 4的 0 . 3 或 0 . 6 m g / L （即 0 . 0 0 0 0 3 %或 0 . 0 0 0 0 6 % ） ，易 氧化物限量也仅为 U S P 2 4的 1 / 2 1 / 4 ；在进行氯化 物检查时，中国药典规定供试液不得发生浑浊。除 此之外，两国药典的其它检查项目如 pH、钙、二 氧化碳、硫酸盐、细菌内毒素等的检测方法和限度 基 本 相 同 。 U S P 2 4除新增了灭菌纯化水这一品种之外，还 对其它制药用水的质量标准作了不少的修改，其中主 要是将纯化水和注射用水分为就地生产使用的和包装 供应市场的两类。就地生产使用的纯化水采用新收载 的总有机碳和水的电导率这两项检查取代了 U S P 2 3 中纯化水的各项杂质检查，简化了检测项目，而包 装纯化水则要符合 U S P 2 4灭菌纯化水除标签、无菌 检查之外的所有检查项目之规定；就地生产使用的 注射用水也增加了总有机碳和水的电导率这两项检 查，而包装上市的注射用水则增加了与无菌纯化水相 同的多个常规检查项目，规范和加强了对注射用水的 质量控制。另外，U S P 2 4取消了所有制药用水的重 金属和总固体物两项检查。了解 U S P 2 4的这些新规 制 剂 及 其 工 艺 与 设 备 3 7 5 温 度 电导率规定值 （S / c m ） S / c m = m h o / c m = M c m 的倒数 表2 p H 和电导率规定值 （仅适用于已与大气和温度平衡的样品） 5 . 0 5 . 1 5 . 2 5 . 3 5 . 4 5 . 5 5 . 6 5 . 7 5 . 8 5 . 9 6 . 0 6 . 1 6 . 2 6 . 3 6 . 4 6 . 5 6 . 6 6 . 7 6 . 8 6 . 9 7 . 0 4 . 7 4 . 1 3 . 6 3 . 3 3 . 0 2 . 8 2 . 6 2 . 5 2 . 4 2 . 4 2 . 4 2 . 4 2 . 5 2 . 4 2 . 3 2 . 2 2 . 1 2 . 6 3 . 1 3 . 8 4 . 6 国外医药- - 合成药、 生化药、 制剂分册 2 0 0 2 ,2 3( 6 ) 高 血压是一种常见病，以药物进行治疗，往往 需一种以上药物才能将血压控制在理想水平。 此外，高血压病人大多必需对伴随疾病进行治疗。 高血压发病率高，抗高血压药物联合应用与伴随疾病 的药物治疗三者交会，可能导致多种药物相互作用的 发生。尤其是老年人不仅应用药物多，而且身体各 种器官如心、肝、肾功能均随年龄增长出现相应的 改变。据报道药物不良反应占老年人急诊入院病例的 1 0 % 1 7 % 。美国最近的几项调查强调，药物不良反 应是发病与死亡的重要原因，美国医院中每年药物不 良反应死亡者达 1 0万例以上。因此，预防药物相互 作用以降低药源性疾病的发生很重要。本文主要介绍 促进代谢与药物相互作用的微粒体酶系统的作用机 理，确定可与抗高血压药物发生相互作用的各种药 物，并提出抗高血压药物与其它药物联合应用时降低 不良反应的一些措施。 1 降压药物的不良药物相互作用 许多经细胞色素 P 4 5 0系统代谢的降压药物的相 互作用已有报道，例如盐酸西咪替丁能够降低几种与 其同时使用的药物（包括钙拮抗剂）的代谢及增加 其稳态血浆浓度。唑类抗真菌剂（例如酮康唑和氟 康唑）亦能影响钙拮抗剂与某些血管紧张素受体阻 滞剂的代谢，甚至葡萄柚汁通过细胞色素 P 4 5 0系统 亦能提高某些药物的生物利用度。 高血压治疗中的药物相互作用 李春元 李 梓 由于药物动力学原因，多数口服药物呈脂溶性与 非极性，而不是亲水性与极性。一旦亲脂性药物被 吸收，则在肝内进行两阶段的体内生物转化。第一 期转化为有活性或无活性的代谢物，然而最终排泄取 决于尿或粪中的水溶性，故许多药物及其活性代谢物 应进行第二期体内转化。另一方面，某些高度亲水 性药物（例如阿替洛尔与纳多洛尔）通常可逃避肝内 代谢，大部分以原药从尿中排泄。大多数口服药物 为真正的前体药物，只有转变为活性代谢产物（例 如盐酸喹那普利转化为喹那普利拉，氯沙坦钾转化为 羧酸代谢物）才能发挥其全部或大部分药理学作用。 最重要的第一期反应是经细胞色素 P 4 5 0微粒体 酶催化，这些酶是一组主要存在于肝细胞与肠中的含 血红素的蛋白质。这些酶对许多底物（药物或受作 用的其他异物性底物）催化氧化和还原反应。某些 药物仅是一种酶的底物，而另一些药物则是多种酶的 底物。某些药物对可代谢其它底物的酶起作用，因 而它们具有持久的作用；这些药物在临床上极可能 发生重要的药物相互作用。 细胞色素 P 4 5 0酶的命名基于其同种氨基酸序列 的同源性。细胞色素 P 4 5 0的分类等级（用前缀 C Y P 表示）开始