14章--质量标准的建立

药品质量标准的制定,授课人：赵丹,1,第一节：概述,一：药品质量研究的目的二：药物质量标准的分类1.法定标准（中国药典局颁标准）2.临床研究用药质量标准3.生产用试行药品质量标准4.生产用正式药品质量标准5.企业标准,2,药品标准制定的原则,安全有效先进性针对性规范性长期性药品质量标准的内容（一）药物的名称（二）药物的性状（三）药物的鉴别（四）药物的检查（五）药物的含量（效价）测定（六）贮藏,3,（二）命名原则,一、名称外文名（英文名）：按INN命名。中文名：尽量与外文名相对应，音对应，意对应，音意对应。化学名：根据化学名名原则，参考IUPAC公布的NamenclatureofOrganicChemistry命名。药品名称经国家药品监督管理部门批准，即为法定药品名称（通用名）。药品可有专用的商品名，但不能作为通用名。,药品质量标准的内容,4,（三）药物的性状,（一）外观与臭味1.外观性状：对药品色泽和外表的感官规定。仅用文字对正常的外观性状作一般性的描述。2.臭味：药品本身所固有的，不包括因混有不应有的残留有机溶剂带入的异臭。,药品质量标准的内容,5,（三）药物的性状,（三）物理常数熔点、比旋度、晶型、吸光系数、馏程、折光率、黏度、相对密度、酸值、碘值、羟值、皂化值等。溶解度熔点,药品质量标准的内容,6,熔点测定法-毛细管测定法：熔点判断：中国药典要求初熔和全熔两个读数。供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴作为初熔，供试品全部液化时的温度作为全熔。熔融同时分解点的判断：供试品在毛细管内开始局部液化或开始产生气泡为初熔，固相消失全部液化或分解物开始膨胀上升时的温度为全熔温度。,四、药品质量研究的内容,7,需要干燥后才能测定熔点,熔点的测定,8,影响熔点测定的主要原因:传温液毛细管内径升温速度温度计,9,2.比旋度：定义手性药物的旋光性与它们的生物活性密切相关，测定比旋度可以区别或检查某些药物的纯杂程度，也可用于含量测定。,四、药品质量研究的内容,10,指在一定波长下，偏振光透过1dm且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液时测得的旋光度。,比旋度：,主要用于手性药物,11,指在一定波长下，偏振光透过1dm且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液时测得的旋光度。,比旋度：,12,E1cm1%定义：溶解浓度为1%（g/ml）、光路长度为1cm的吸收度。意义：不仅可用于考察该原料药的质量，也可作为制剂含量测定中选用E1cm1%值的依据。仪器校正：选用5台不同型号的分光光度计，参照中国药典附录分光光度计项下的仪器校正和检定方法进行全面校正。溶剂检查：测定供试品前，应先检查所用的溶剂，在测定供试品所用的波长附近是否符合要求，不得有干扰吸收峰。,3.吸收系数的测定法：,四、药品质量研究的内容,13,最大吸收波长的校对：以配置供试品溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长（12）nm处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。,四、药品质量研究的内容,14,对吸收池及供试品溶液的要求：样品溶液应先配成吸收度在0.60.8之间进行测定；然后用同批溶液稀释一倍，再测定其吸收度。测定：样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%。之后对各台仪器测锝的平均值进行统计，其相对标准差.不得超过1.5%。以平均值确定为该品种的吸收。,15,（三）药物的鉴别,1.鉴别方法的特点：化学鉴别法：操作简便、快速、价廉、应用广。仪器鉴别法：UV、IR、TLC应用最广。2.鉴别法选用的基本原则：方法要有一定的专属性、灵敏性，且便于推广。化学法与仪器法相结合，每种药品一般选用24种方法进行鉴别试验，相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。,四、药品质量研究的内容,16,安全性：热原检查、毒性试验、刺激性试验、过敏性试验、升压或降压物质检查。药品的有效性：是以动物试验为基础，最终以临床疗效来评价。药品的均一性：主要指制剂含量的均匀性、溶出度和释放度的均一性。纯度要求：主要指对各类杂质的检查及主药的含量测定。,（四）药物的检查,四、药品质量研究的内容,17,确定杂质检查项目及其限度的基本原则：（1）针对性对一般杂质的检查，针对剂型及生产工艺，应尽可能多做几项。对特殊杂质或有关物质，应针对工艺及住藏过程，确定12个进行研究。对毒性较大的杂质如砷、氰化物等应严格控制。（2）合理性新药质量标准的研究阶段，检查的项目应尽可能的多做，但在制定该药质量标准的内容时应合理确定。根据生产工艺水平、参考有关文献及各国药典，综合考虑确定一个比较合理的标准。,18,1选择含量测定法的基本原则（1）原料药（西药）的含量测定应首选容量分析法。（2）制剂的含量测定应首选色谱法。（3）对于酶类药品应首选酶分析法，抗生素药品应首选HPLC法及微生物法。（4）放射性药品应首选放射性测定法，生理活性强的药品应首选生物检定法。（5）在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。对于一类新药的研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法进行对照性测定。,（五）含量测定,四、药品质量研究的内容,19,（1）对试验室的要求（2）分析方法的验证（3）含量限度的制定容量分析方法效能指标：精密度不大于0.2%回收率99.7100.3%紫外分光光度法效能指标：精密度RSD不大于1%（n=35）回收率98102%线性A一般在0.20.7，浓度点n=5，r大于0.999，方程截距近于零灵敏度，以实际的最低检测浓度表示,2含量测定中分析方法的验证,20,HPLC法效能指标：精密度RSD小于2%回收率做高、中、低三个浓度，每一浓度平行做3份线性浓度点n应为57，r大于0.999，方程截距近于零专属性考察辅料、有关物质或降解产物对主药的色谱峰是否有干扰。灵敏度以S/N=3时的最低检测浓度或最3含量限度的确定：依据以下3个方面（1）根据不同的剂型（2）根据生产的实际水平（3）根据主药含量的多少小检出量表示。,21,（六）贮藏通过药品稳定性试验来确定药品的贮藏条件与有效期。,四、药品质量研究的内容,22,五、药品稳定性试验原则和内容,（一）药品稳定性试验的分类与供试品的要求药品稳定性试验包括影响因素试验-药物固有的性质与贮藏条件加速试验-在临床研究或试生产期间保证药品质量。长期试验-药物的使用期限（或有效期）,（二）稳定性试验的内容,（二）稳定性试验的内容,25,1.影响因素试验：样品应暴露于试验条件下1）高温试验：60，10天。于第5、10天取样检测各考察项目。40下同法试验。2）高湿度试验：25，RH95%5%，10天。于第5、10天取样检测各考察项目。RH75%5%下同法试验。3）强光照射试验：4500Lx500Lx，10天。于第5、10天取样检测各考察项目。,（二）稳定性试