清洁验证方案

引言1概要贝诺特合成厂生产设备均为专用型设备，专业生产单一品种、同一规格的原料药，各类设备制定详细、完整的设备清洗规程和清洗记录，生产工艺中与产品质量有密切关系的清洗工艺包括氯化反应罐、酯化反应罐、离心机、板滤器、 包括脱碳过滤系统、精制晶罐、清洗区离心机、干燥盒、粉碎机、二维搅拌机等设备的清洗。 同时，验证清洁区域的清洁，确认清洁现场的清洁效果。 本验证对以上重要环节的清洗规程和清洗效果进行清洗验证。两个目的通过检测和监测反应罐、离心机、脱碳过滤系统、精制晶罐、清洁区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备清洗工艺，已制定的设备清洗规程可靠执行，可以达到保证药品质量的目标，文件资料符合GMP管理要求，设备清洗规程的进一步3验证类别这次的验证是同步验证。二参考资料本文件引用了以下标准和准则：1 .中华人民共和国药典(2010版)2.GMP(2010年修订版)3 .药品GMP指南4 .药品生产验证指南(2003版)3准备验证1核实方和责任1.1各部门的验证责任质量负责人：核准验证方案，验证报表。生产负责人：审核验证方案，验证报告。生产运营部的责任：审核验证方案，验证报告。提供共同的系统保证。提供设备的保养保证。对矛盾的项目制定解决办法。负责测量仪器的检查，提供检查证明书。生产现场责任：起草、审查验证方案并提交验证报告。组织实施验证方案。收集相关数据并运行相关的验证报告。完成参与验证的用户所需的培训。指定作业人员，操作生产设备，清洁保养。确定最终SOP。质量管理部的责任：审查验证方案。监督严格按照验证方案和证据文件的规定方法和标准实施验证。负责验证中家庭县的偏差和变更评价和处理。维护所有受管文件符合管理法规。负责相关质量标准、检验规程、取样程序的制定。负责相关抽样和检验，根据检验结果发行检验报告。验证结果审核最终验证报告，以确保符合所有验证标准。验证合格后，颁发验证合格证。1.2验证小组成员和责任成员职务职责组长付熙玲车间主任组织验证方案的实施和起草验证报告负责组织验证方案的实施和验证数据的收集和审计有责任核实计划实施中的物资和人员准备负责参与验证的相关人员的培训。船员吴丙仁生产运营部设备管理者负责检查设备、仪表的检查、检查过程的验证所使用的相关设备的确认。李凤珍QA方式负责审查验证方案，监督验证方案的实施。武宝玉QC小组参与验证方案的起草，负责抽样和检验工作，发行检验报告。程淑改技术人员负责验证方案的设计，协助厂主任完成产品验证。2确认验证计划培训目的：确保参加验证的所有人员都受到培训，确保验证工作顺利进行。计划：在验证实施之前，培训验证草案的起草者参与验证的所有人员。接受标准：参加验证的人正在接受验证程序培训。确认记录：填写培训确认附表1，将培训签名表附加到验证报告后。3验证参考文件的确认目的：确保支持本建议的所有文件目前都是有效文件。程序：在验证实施之前，验证小组成员检查验证流程中使用的文件，检查文件是否在合格人员起草、审查、批准和执行期内。接受标准：验证中使用的文件均在合格人员起草、审查、批准、执行期内。确认记录：填写文件确认附表24个验证范围脱碳过滤系统、精制晶罐、洁净区离心机、气流干燥、气流粉碎等设备的清洗过程。 名称不同的设备规格、型号、材质相同，清洗方法相同，因此分别进行一个一个的清洗验证。1贝诺埃特工厂设备信息表设备名称材质数量规格型号地点用途反应釜放上搪瓷3500Lx3化工区氯化合成反应釜不锈钢23000Lx2化工区酯化合成升温锅放上搪瓷13000Lx1化工区升温溶解脱碳过滤系统放上搪瓷1500Lx1化工区过滤器/成品常水降温罐不锈钢43000Lx4清洁区精品结晶/成品盐水冷却罐不锈钢33000 lx1，10000 lx2清洁区精品结晶/成品清洁区离心机2LGZ-1000SS1200N/A清洁区精品离心清洁区气流崩溃1清洁区精选干燥清洁区气流崩溃1清洁区精品粉碎2文件检查文件名文件编号寄存处检查员日期精制升温、降温罐清洗操作规程离心机清洗操作规程干燥盒清洗操作规程粉碎机清洗操作规程二维搅拌机清洗操作步骤3检验责任3.1验证小组(一)起草验证方案；(2)起草验证报告书，确定再验证周期，评价验证结果，审查质量管理部。3.2品质管理部(一)根据验证对象设立验证小组；(二)质量管理部负责审批验证方案；(三)质量管理部负责审批验证报告；(四)负责颁发验证合格证书；(五)负责再验证周期的确认；(6)质量管理部QC检验室负责过程中的抽样和检验，并根据结果发布检验报告。3.3生产现场(一)配合验证小组准备验证方案和总结报告；(二)与验证小组合作确认，验证项目是否完成；(三)负责设备清洗；4清洁用品洗涤剂：甲苯、5%酸水溶液、5%碱水溶液、饮用水、纯净水、回收乙醇、75%乙醇。洗衣工具：干净的布，不掉纤维的干净的布，干净的碗，蛇皮管，不锈钢刮刀，长柄尼龙刷。5个培训验证方案的实施者需要相应岗位的上岗证书，参加了相关的SOP和生产技术、设备操作等必要的训练和审查合格。 本方案审批实施后，首先组织有关人员进行培训。 清洁验证方案的起草者培训主要实施者，各班长培训参加验证的本班组工作人员。 (带贝诺威特装置的清洁验证培训记录)6清洗验证的风险分析：6.1根据产品生产阶段和生产技术特点，分三个阶段清洁验证设备氯化反应是第一阶段酯化反应为第二阶段资材从进入清洁区到成品为第三阶段。6.2验证要求合成车间设备为专用设备，因此：根据FDA的清洁验证准则，最基本的要求是清洁目视不可见的材料、不可见的残留物。 化工合成阶段的设备目视清洁。残留物是否因清洗剂和清洗条件而分解需要进行评价。 分解后，是否构成杂质。 构成杂质是否会影响下一批。需要评估清洁有效期。虽然是专用设备，但为了保证批量的完整性，从前批到下批的成品残留量不得超过0.1% (中间体没有此要求)。6.3各阶段设备清洁程序的说明和风险分析，具体设备风险分析见清洁验证第一部分：清洁验证前的风险分析报告。第一阶段设备清洗：第一阶段设备包括一般生产区的反应罐，第一阶段洗涤剂为甲苯，甲苯清洗液(可回收)排放后，升温罐，晾干罐备用。 由于甲苯容易挥发，因此没有残留的可能性。 日常清扫后，清扫效果有效性的允许基准目视无法保留第一阶段设备的日常清扫结束后，进行目视清扫检查。计划定义的清洗期为7天，反应使用大量强酸，微生物不构成污染工艺的风险。 因此，此次清洗验证不需要检测微生物水平。第二阶段的设备清洗：由于第二阶段的设备是酯化反应罐、离心机、板框过滤设备都是苯甲酸酯生产技术合成的最后阶段的合成反应，第二阶段的设备是强碱反应，所以第二阶段的设备一般清洗洗涤剂的5%水、饮用水和精制水。第二阶段设备的日常清扫结束后，进行目视清扫检查。关于一般区的离心机、板框过滤器，一般生产区的离心机板框过滤器是中间体专用的离心过滤器，根据FDA清洗验证指南，中间体不要求批量的完整性，因此目视清洗即可。离心机滤袋和板框滤布无微生物取样，无微生物污染，离心机滤袋和板框滤布无微生物水平检测。定期定义的清洁期为7天。 由于反应使用大量强碱，微生物不构成污染工艺的风险，因此此次清洗验证无需监视微生物。由于在完全清扫前需要实施普通清扫，因此如果普通清扫的验证结果满足要求，则无需验证完全清扫。第三阶段设备清洗：第三阶段设备是清洁区内设备，包括精制晶罐、清洁区离心机、清洁区干燥盒、清洁区粉碎机、清洁区二维混合机。 设备均应用于贝诺托生产工艺中的纯化、离心、干燥、粉碎、混合工作场所。 苯甲酸酯不溶于水，精制用溶剂为乙醇，洗涤剂为回收乙醇。 溶剂乙醇为三级溶剂，而苯甲酸酯制品的残留溶剂未超标。 清洗效果的有效允许标准目视无残留，苯甲酸酯的残留量不得超过下批量的0.1%。 因此第三阶段设备的日常清扫结束后，进行目视清扫检查。第三阶段清洁从升温溶解脱色开始，具体操作参照清洁操作规程。设备精制结晶罐最难清洗的部分为罐盖部和搅拌上部，因此精制结晶罐的监测点包括罐盖和搅拌上部，请重复3次。洁净区离心机只需检查过滤袋中剩馀材料的重量是否超过容许量。 (残留限度定义为过滤袋中残留的材料重量不超过下一批的0.1%。 根据生产经验，水分按60%换算。计划定义的清洗有效期为7天，清洗区消毒频率为每半个月消毒一次设备，不构成微生物污染工艺的风险。 由于离心机的过滤袋不能取样，过滤袋一次也没有观察到霉菌。 因此，不验证离心机的清洁有效期。进行擦去干燥盒清洗过程的取样。 残留限度应满足标准要求对微粉碎机进行尘埃粒子监测，满足d及清洁要求是合格的二维混合机用乙醇清洗后，采集清洗液进行测定，符合规定。7 .清洗验证程序7.1需要验证的重要部分7.1.1反应釜：反应釜是现场的重要生产设备，反应釜主要由混合器、反应釜体及减速机三部分构成，难以清洗的部分请参照图示、二、图1是反应釜清洗点示意图7.1.2板架过滤器：中部滤板取样处后部滤板取样处出口供给口图2板框过滤器清洗的要点示意图7.1.3离心机盖的内壁内胆底部旋转轴中心壁面内壁7.1.4干燥案例干燥箱侧壁干燥盒的底部干燥箱架图4是干燥盒清洗要点的示意图7.1.5微破碎机和二维混频器如下图：图5所示出口供应口二维混合器吸尘器铲斗底部罐口侧壁图5、微粉碎机和二维混合机俯视图7.2允许标准7.2.1目视无残留7.2.2化学残留允许限度：0.1% (第一阶段化学工业区的设备没有此要求)。生产的最小批量为158kg，最大允许残留量为1/1000 158kg=0.158g7.2.2.1擦拭法取样残留限度：计算结果表明，最大允许残留量为0.158g，各产品的内表面积一定，按产品平均分配给各设备的表面，其残留量如下擦拭测试：在10厘米和10厘米的区域测量擦拭区域序列号设备编号设备名称内表面积(m2)1F-15系列升温箱7.15922F-16系列晶体罐7.15923F-18系列二次晶体罐7.15924C-01战斗机过滤器出口15L-05战斗机离心机1.886G-01战斗机干燥盒内壁19.447S-01战斗机铲斗18E-01战斗机吸尘器11.999H-01战斗机二维混合器9.5合计66.2876 m2根据工艺要求，产品贝诺特的最小批量产量为158222222222卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡653擦拭测试：在10厘米和10厘米的区域测量擦拭区域158g1000剩馀限量a=100 cm 210 % (保险系数) 70% (采样回收率) 66.2876m210000=1.69 /22222222卡卡卡卡卡卡卡卡卡653残留限度为1.69222222卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡卡艾虾6用HPLC测定棉棒洗脱液，计算残留浓度。6.2.2.2清洗液的测定：清洗结束后，在晶罐中加入约1500L的乙醇，升温并搅拌至回流10分钟，将升温罐内的乙醇加入常水降温罐中，搅拌10分钟后加入盐水降温罐中，搅拌10分钟后加入离心分离机，最后使乙醇流入地下罐中在设备出口取样检验限度，其残留限度如下：1581000浓度限制量b=10 % (保险系数)=0.0105/ml1500L1000关于清洗液的取样，用HPLC的检测方法计算了残留浓度。 缩合罐、脱碳过滤系统残留量与结晶罐相同。7.3清洗剂的选择清洗规程规定的清洗溶剂是饮用水。 由于精制使用的材质是不锈钢，擦拭法的回收