【独家权威解读】Nature-Genetics-糖皮质激素耐受新机制-——为急性淋巴细胞白血病等疾病提供新思路

独家权威解释自然遗传：糖皮质激素耐受的新机制为急性淋巴细胞白血病和其他疾病提供新思路作者：玛拉，一个生物学家生物编辑建议：最近，来自医学领域的一条重要新闻来自美国圣犹达儿童研究医院。一种新的糖皮质激素耐受机制已经被血液恶性肿瘤项目的研究小组和由医院的玛丽V雷林教授领导的医学系发现并建立。研究表明，NLRP3-CASP1炎症复合物调节糖皮质激素受体的细胞水平，并降低细胞对糖皮质激素的敏感性。人体对糖皮质激素的转录反应对其他疾病的研究也有指导意义。这项重要的研究结果于5月4日Nature Genetics发布在网上。贝茨生物学独家权威报道：急性淋巴细胞白血病是一种起源于B系或T系淋巴祖细胞的肿瘤疾病。骨髓中原始细胞的异常增殖和聚集以及正常造血功能的丧失导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。原始细胞也可以侵入髓外组织，如脑膜、性腺、胸腺、肝脏、脾脏或淋巴结，引起相应的损伤。急性淋巴细胞白血病占儿童急性白血病的80%。发病年龄大多在3至7岁之间。成人也可发生急性淋巴细胞白血病，占成人白血病的20%。在急性白血病中，恶性细胞失去成熟和定向分化的能力，导致其原有的正常功能丧失。这些恶性细胞迅速分裂并取代正常细胞。从表面上看，大多数情况没有明显的诱因。然而，研究统计表明，环境因素如辐射和一些毒性因素(苯和一些化学试剂)被认为是白血病的诱发因素。当然，遗传因素也起着决定性的作用，如染色体异常也是急性白血病的主要原因。糖皮质激素属于类固醇激素，可以调节许多生理机制，包括炎症反应、免疫反应、代谢和其他能够维持自我平衡的体内反应。此外，它还能特异性诱导淋巴细胞周期停滞和凋亡。因此，几十年来，它一直是治疗淋巴系统肿瘤，特别是急性淋巴细胞白血病的主要药物。然而，在患者使用糖皮质激素后，他们将对糖皮质激素产生耐药性，这将导致康复后的不适。这是临床急性淋巴细胞白血病治疗中常见的问题，也是治疗失败的主要原因。目前，糖皮质激素抵抗的确切分子机制尚未阐明，但综合因素与不同的疾病类型、治疗方案，尤其是患者的遗传背景有很大关系。先前的研究表明，糖皮质激素通过结合糖皮质激素受体(由NR3C1编码)来激活掺入核，导致转录改变，削弱所有细胞的增殖能力和凋亡。合成糖皮质激素是治疗一系列人类疾病(如哮喘和自身免疫性疾病)的常用药物，也是有效治疗急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤的必要成分。儿童急性淋巴细胞白血病早期治疗可使5年无病生存率超过85%，但儿童急性淋巴细胞白血病细胞在体外表现出对糖皮质激素的耐受性，其疗效比其他糖皮质激素敏感的急性淋巴细胞白血病患者差。目前，白血病的发病机制尚不清楚，一些患者在发病时对糖皮质激素表现出新的耐受性，或者为什么白血病细胞对糖皮质激素更具耐药性，这些都是亟待解决的问题。为了阐明糖皮质激素抵抗的机制，玛丽V雷林的团队选择了444名新诊断为急性淋巴细胞白血病的患者作为研究对象。结果表明，白血病细胞对氢化可的松(一种糖皮质激素)敏感，并且发现在糖皮质激素抗性白血病细胞中半胱天冬酶1及其激活因子NLRP3的高表达，主要是由于半胱天冬酶1和NLRP3启动子的甲基化显著降低。CASP1的过度表达导致糖皮质激素受体的剪切，减少糖皮质激素诱导的转录反应并增加糖皮质激素耐受性。敲低或抑制CASP1可显著增加糖皮质激素受体水平，CASP1过度表达的急性淋巴细胞白血病可降低糖皮质激素耐受性。本研究建立了一种新的机制，即NLRP3-CASP1炎症复合物调节糖皮质激素受体的细胞水平并降低细胞对糖皮质激素的敏感性。对糖皮质激素转录反应的广泛影响表明，该机制可能调节糖皮质激素在其他疾病中的功能。这项重要的研究于5月4日Nature Genetics发布在网上。图1 cas1调节糖皮质激素耐受的模型。Mary vreling的团队指出，两个炎症基因CASP1及其激活物NLRP3在最初的ALL细胞中有较高的表达，并表现出对糖皮质激素的耐受性。与糖皮质激素敏感的ALL细胞相比，这些基因启动子区的甲基化显著减少。CASP1和NLRP3的过表达通过CASP1剪切糖皮质激素受体转录激活结构域诱导糖皮质激素耐受，降低细胞内功能性糖皮质激素受体的水平并削弱糖皮质激素转录功能。Mary vreling等人也证实突变糖皮质激素受体(不包括CASP1剪切位点)的强制表达可降低CASP1过度表达引起的糖皮质激素耐受性。最后，在cas1过表达的白血病细胞中，玛丽弗灵团队使用小发夹RNA稳定地敲低cas1的表达，或使用抑制剂CrmA降低cas1的活性。发现糖皮质激素受体水平可提高，糖皮质激素的敏感性显著提高。贝茨将密切关注这一领域的进一步发现。(资料来源：贝茨，作者：玛拉)原文摘要：糖皮质激素受体的炎症小体上调和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1裂解导致白血病细胞中的糖皮质激素耐药性糖皮质激素普遍用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)，并且白血病细胞中的糖皮质激素耐药性导致预后不良。为了阐明糖皮质激素抵抗的机制，我们测定了444例新诊断为急性淋巴细胞白血病的患者的原发性白血病细胞对泼尼松龙的敏感性，发现糖皮质激素抵抗的白血病细胞中CASP1(编码CASP酶1)及其激活物NLRP3的表达显著增高，这是由于CASP1和NLRP3启动子的体细胞甲基化显著降低所致。CASP1的过度表达导致糖皮质激素icoid受体的切割，减少糖皮质激素诱导的转录反应和增加糖皮质激素抗性。在CASP1过度表达的ALL中，敲低或抑制CASP1显著增加糖皮质激素受体水平并减轻糖皮质激素抵抗。我们的发现建立了一种新的机制，即NLRP3-CASP1炎症小体调节糖皮质激素受体的细胞水平，降低细胞对糖皮质激素的敏感性。b