119例患者口服卡培他滨片出现不良反应的分析

表4 长沙不周月份，不同炮制方法女贞子中酪醇含量涮定结果( n a g S - 1 ) 树号 l 号 2 号 3 号 4 号 5 号 6 号 7 号 平均 119 例患者口服卡培他滨片出现不良反应的分析 凌云华1 ，吴洪斌1 ，吴薇2 ，徐红冰3 ，奚菁颖4 ，陈志东5 ，温燕6 ，陶静7 ，陆国椿1 ( 1 复旦大学附属肿瘤医院药剂科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海2 0 0 0 3 2 ；2 复旦大学附属中 山医院药剂科，上海2 0 0 0 3 2 ；上海市第一人民医院药剂科，上海2 0 0 0 8 0 ；复旦大学附属华东医 院药剂科，上海2 0 0 0 4 0 ；上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海2 0 0 2 3 3 ；6 上海第二军医 大学附属长征医院药剂科，上海2 0 0 0 0 3 ；7 上海交通大学附属瑞金医院药剂科，上海2 0 0 0 2 5 ) 卡培他滨片( C a p e c i t a b i n eT a b l e t s ，商品名希罗达) 是由罗氏公司生产的一种对肿瘤细胞有选择 性活性的口服细胞毒性制剂。卡培他滨本身无细胞毒性，但通过肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶 在肿瘤所在部位可转化为具有细胞毒性的5 氟尿嘧啶，具有能够模拟持续输注5 F u 的抗肿瘤作用和 潜在的肿瘤部位优先活化的特点，导致肿瘤组织中的5 F u 浓度高于正常组织，一方面明显提高了疗 效，另一方面最大程度的降低了5 氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害。卡培他滨片临床上用于晚期或 转移性结肠直肠癌的治疗以及紫杉醇和包括有葸环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移 性乳腺癌的进一步治疗，其不良反应主要有腹泻、手足综合症、恶心、呕吐、口腔炎等。为进一步 研究卡培他滨片不良反应的发生率和严重程度，同时探寻卡培他滨片致不同程度不良反应的影响因 素，以期全面评估卡培他滨的安全性，在上海市临床药物不良反应监测中心的领导下和罗氏公司的 专项基金资助下，由复旦大学附属肿瘤医院等十家三甲医院联合开展此项课题的研究。本文通过问 卷调查形式收集患者服用卡培他下滨片出现的不良反应( a d v e r s er e a c t i o n , A D R ) 并对其进行分析和评价。 1 资料和方法 1 1 研究对象随机选择从2 0 0 6 年1 月到2 0 0 7 年7 月复旦大学附属肿瘤医院等十家医院服用卡培 他滨片的患者共1 1 9 例，年龄( 5 9 4 士1 2 2 ) a ，2 3 8 3 a ，中位年龄5 9 a ，其中男性6 6 例( 占5 5 4 6 ) ， 女性5 3 例( 占4 4 5 4 ) 。肠癌6 9 例，乳癌2 0 例，胃癌1 8 例，肝癌7 例，胰腺癌3 例，左颈恶性 肿瘤1 例，食管癌l 例。 1 2 治疗方案将治疗方法分为化疗组和放化疗组，化疗组：卡培他滨片1 5 0 0 2 0 0 0 m g ，p o ，b i d ，连服 1 4 d 停7 d 或联合奥沙利铂( 6 5 m g m 2 , i vg t t ，d l ，d 8 或1 3 0 m g m 2 ，i vg t t ，d 1 ) ，2 1 d 为一疗程，共1 - 6 个疗 程；放化疗组：放疗( d 1 5 w k ) 联合卡培他滨片1 0 0 0 m g ，b i d ，p o ，d 1 5 w k ，+ c B 6 片6 0 m g ，t i d ，p o ： 或者放疗( d , 5 w k ) 联合卡培他滨片1 0 0 0 m g ，b i d ，p o ，d 1 5 w k + 奥沙利铂6 5 m g m 2 ，i v g t t ，q w + V i t B 6 片6 0 m g ，t i d ，p o 。连续4 - 6 w k 。 1 3 不良反应分级标准和主要观察指标按W H O 抗癌药物不良反应分级标准，主要观察腹泻、手足 综合症( h a n d f o o ts y n d r o m e ，H F S ) 、恶心、呕吐、1 2 腔炎等。 1 4 统计方法两组患者之间发生不良反应的差异比较采用矿检验。 2 结果 2 1 服用卡培他滨片出现不良反应的情况发生率超过5 的不良反应有恶心、H F S 、腹泻、白细 胞减少、口腔炎；按不良反应级别统计，I 级占8 7 5 ，I I 级占1 0 1 6 ，级占2 3 4 ，不良反应 程度总体较轻。I 级不良反应共有3 例( 见表1 ) 。 1 2 5 5 l 6 O l 2 O 2雒M眈砣n：2砸 r O O 2 O O O O i 4 4 9 5 2 5 O 4”坦鲐甜刃s!m钙 l O l 4 2 l l 2 1月傩盯粥：兮 ，6 7 l 5 l 9 2 5 l 0 O O O O O 0 0月姆为博的H l i 3 2 O 6 3 4 i O O 0 O O O O j O 6 3 7 3 9 9 8”钏醯的协拍旺 i 0 O 0 l 0 l l O目虬醯豫卯 ，8 9 2 3 2 4 l 4 8 O O O 0 O O O O 表11 1 9 例服用卡培他滨片患者的不良反应情况 A D R Jg r a d eI Ig r a d eI I I Ig r a d e S u b t o t a l D l a r r h e a 1 2 ( 1 00 8 )3 ( 25 2 ) 1 5 ( 1 26 I ) H F S 1 1 ( 92 4 )4 ( 3 3 6 ) 1r O8 4 ) 1 6 ( 1 34 4 ) N a u s e a 4 4 ( 37 0 )3 ( 2 5 2 )l ( 0 8 4 )4 8 ( 4 0 3 4 ) V o m i t i n g4 ( 33 6 ) O 1 ( O8 4 ) 5 ( 4 2 ) S t o m a t R i s 3 ( 2 5 2 )3 ( 25 2 ) 6 ( 50 4 ) 0 t h e r s l e u c o p e n i a7 ( 58 8 )7 ( 58 8 ) P I g m e n t a t i o n5 ( 42 )5 ( 42 ) S w i r I 4 ( 33 6 )4 ( 33 6 ) C o n s t ! p a t i o n 3 ( 25 2 )3 ( 25 2 ) F e v e r2 ( 16 8 )2 ( 16 8 ) B u r p2 ( 16 8 )2 ( 16 8 ) D e r m a t t t i s 2 ( 16 8 )2 ( 16 8 ) B e l l y a c h e2 ( 16 8 )2 ( 1 6 8 ) C a l v m e s1 ( 08 4 )l ( 0 8 4 ) 2 2 不同治疗方案发生不良反应的比较( 见表2 ) 2 2 1 发生腹泻的比较化疗组8 5 例中发生腹泻8 例，发生率9 4 1 ，放化疗组3 4 例中发生腹泻7 例，发生率2 0 5 9 ，两组差异无统计意义( 尸 0 0 5 ) 。 2 2 2 发生手足综合症的比较化疗组8 5 例中发生手足综合症1 6 例，发生率18 8 2 ，放化疗组3 4 例中发生手足综合症0 例，两组差异有统计意义( P = - 0 0 1 5 4 ) 。 2 2 3 发生恶心的比较化疗组8 5 例中发生恶心2 7 例，发生率3 1 7 6 ，放化疗组3 4 例中发生恶心 2 1 例，发生率6 1 7 6 ，两组差异有统计意义( P = 0 0 0 5 ) 。 2 2 4 发生呕吐的比较化疗组8 5 例中发生呕吐0 例，放化疗组3 4 例中发生呕吐5 例，发生率1 4 7 1 ， 两组差异有统计意义( 尸= 0 0 0 1 9 ) 。 2 2 5 发生口腔炎的比较化疗组8 5 例中发生口腔炎5 例，发生率5 8 8 ，放化疗组3 4 例中发生口 腔炎1 例，发生率2 9 4 ，两组差异无统计意义( P 0 0 5 ) 。 G r o u p ( c a s e ) d i a r r h e aH F Sn a U S e a v o m t t m g s t o r e a t i t i s C h e m o t h e r a p y ( 8 5 ) 8 1 6 2 7O5 C h e m o t h c r a p yp l u sr a d i o t h e r a p y ( 3 4 ) 70 02 l 。5 l 3 讨论 卡培他滨片最常见的不良反应为可逆性胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛、口腔炎等， 手足综合征也较常见。本文调查结果显示，1 1 9 例患者中发生恶心( 发生率4 0 3 4 ) 最多，其次为 H F S ( 1 3 4 4 ) 和腹泻( 1 2 6 l ) ，口腔炎的发生率也超过5 。按不良反应级别统计，I 级反应占 8 7 5 ，I I 级反应l 与1 0 1 6 ，I I I 级反应占2 3 4 ，不良反应程度总体较轻。 手足综合征是由丁化疗药物在手足毛细血管部位渗出致周围组织损伤的不良反应，停药后症状 逐渐消退，口服大剂量V i t B 6 片可减轻症状。本研究显示化疗组比放化疗组更容易发生手足综合症， 而放化疗组患者均服用大剂晕V i t B 6 片，提示服用大剂量V i t B 6 片对预防手足综合症有帮助，这一 点可以作为放疗联合卡培他滨片增敏方案的参考。 结果显示放化疗组比化疗组更容易发生恶心与呕吐，其原因可能是放疗会致患者恶心与呕吐， 因此，对于口服蕾培他滨片联合放疗的患者，更应做好恶心与呕吐的预防和宣教，做好膳食调养。 腹泻为卡培他滨片常见的不良反应，严重的I I I 级以上反应很少见。本研究中发生率为1 2 6 1 ， 说明放疗联合卡培他滨片并不会加重腹泻症状，采取适当的对症治疗能够使患者耐受。 本研究中患者口腔炎的发生率为5 0 4 ，均为I 、I I 级反应，放化疗组与化疗组无统计意义差 异，患者能够耐受。 本文中联合治疗方案的化疗药物为奥沙利铂，奥沙利铂的主要不良反应为外周感觉神经毒性， 其消化道反应、造血系统毒性及其它不良反应程度轻，发生率低。容易与卡培他滨的不良反应区别， 不影响对卡培他滨不良反应的正确监测和评价。 总之，卡培他滨片联合化疗或放疗出现严重的不良反应少见，服用大剂量V i t B 6 对预防手足综 - 1 2 6 - 合症有帮助，对于卡培他滨片联合放疗的患者，更应做好恶心与呕吐反应的预防和宣教。 利妥昔单抗及与C H O P 方案联用的不良反应和处理 凌云华昊洪斌。 ( 复旦大学附属肿瘤医院药剂科上海2 0 0 0 3 2 ) 由瑞士R o c h eP h a r m a 公司生产的抗肿瘤药物利妥昔单抗( R i t u x i m a b ，商品名：美罗华，M a b T h e m ) ，是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原C D 2 0 结合，而9 5 以上的B 细胞 非霍奇金淋巴瘤细胞表达C D 2 0 ，结合后启动介导B 细胞溶解的免疫反应，诱导B 细胞凋亡和提高 瘤细胞对化疗的敏感性。C D 2 0 抗原位于前B 和成熟B 淋巴细胞的表面，而造血干细胞、正常浆细 胞或其他正常组织不表达C D 2 0 ，因此经利妥昔单抗治疗后不会导致骨髓毒性。1 9 9 7 年1 2 月美国 F D A 批准利妥昔单抗上市，成为第一个用于治疗C D 2 0 + 的B 细胞非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体，单 药有效率为4 0 - - 5 0 ，联合C H O P 方案( 环磷酰胺C T X + 长春新碱V C R + 表阿霉素E p i A D M + 强的 松P D N ) 化疗有效率达9 0 以上。单药常规用量为3 7 5 m g m 2 ，静脉滴注，每周1 次，4 周为1 疗程， 一般用6 8 个疗程；联合C H O P 方案化疗的用量为3 7 5 m g m 2 ，静脉滴注，第1 周使用，3 - 4 周为 1 疗程，常规也是6 - - 8 个疗程。用O 9 氯化钠注射液稀释成1m g m l ，初始滴速控制在5 0m g h ， 如无副作用出现，可每3 0m i n 增加5 0m g h 滴速，至4 0 0m g h ( 但第一次用药时控制在3 0 0m E h ) 。 目前临床上利妥昔单抗主要与C H O P 方案联用，用于治疗C D 2 0 + 的B 细胞非霍奇金淋巴瘤，基本上 不单独使用。利妥昔单抗及与C H O P 方案联用的主要不良反应有输液反应、胃肠道反应、感染、心 血管反应、血液学毒性、肝损伤、肿瘤溶解综合征等，程度一般I I I 级，大都见于首次用药，随 着多次用药，症状会逐渐减轻或消失，属非剂量限制性毒性。本文就利妥昔单抗及与C H O P 方案联 用的不良反应的表现及处理方法进行概述。 1 输液反应 利妥昔单抗的主要不良反应是输液反应，发生率超过5 0 ，主要出现在第一次用药时，而且常 常在滴注开始的第l 2h 内出现，作用机制可能与利妥昔单抗迅速激活B 细胞溶解和肿瘤坏死因 子2 的释放有关，一般临床上表现为速发型的过敏反应症状，通常包括发热、畏寒和寒战等，其 他有疲劳、头痛、关节疼痛、恶心、呕吐、皮疹等，这些症状是可逆的，一般无须停药，可减缓滴 注速度，寒战时注意保暖，高热时予物理降温及解热剂，并常规预防性地使用抗过敏药如苯海拉明、 地塞米松等。但约1 0 患者症状会进一步加重，并伴有低血压和支气管痉挛，应立即暂停滴注，并 给予抗组胺药和解热镇痛药，必要时给予支气管扩张剂处理。对于皮疹嘱患者不要抓，保持皮肤清 洁，可给予适当的外用药涂搽。孙燕等报道用单药利妥昔单抗治疗3 1 例C D 2 0 + 的B 细胞非霍奇金淋 巴瘤患者，其中9 例出现发热症状( 1 级5 例，2 级3 例，3 级1 例) ，不伴有寒战或头痛，维持数 小时退热；另有5 例轻度乏力，1 例皮疹。庄娥等【8 J 报道用利妥昔单抗联用C H O P 方案治疗C D 2 0 + 的B 细胞非霍奇金淋巴瘤1 8 例，有1 例轻度荨麻疹，给予1 0 葡萄糖酸钙1 0 m l 加5 0 葡萄糖注射 液2 0m l 静脉滴注、氯苯那敏8m gE l 服后，逐渐消退。张红雨报道1 例7 5