冻干讲义(东富龙)

上海东富龙有限公司 第一章 前 言 _3 第一节 冷冻干燥的原理 _8 第二节 冷冻干燥的一般过程 _10 第四节 冻干过程中主要参数的控制 _16 第二章 冻干工艺的一般原则和标准操作规程 _18 第一节 冻干工艺的一般原则 _18 第二节 真空冷冻干燥的标准操作规程 _22 第三章 冷冻干燥设备的安装与调试 _24 第一节 冻干机的安装要求 _24 第二节 冻干机的运行调试 _25 第三节 系统常见故障分析及日常维护 _26 第四章 制药冻干机设备的 GMP 验证 _28 第一节 GMP 验证的基本概念 _28 第二节 验证的类型 _28 第五节 冻干机验证的一般步骤及主要内容 _31 第五章 药品冷冻干燥的 GMP 工艺验证 _35 第六章 药品冷冻干燥工艺的放大 _46 第一节 中间试验放大的问题点 _47 第二节 瓶药传热及升华速度的理论解析 _47 第三节 将试验机的冻干结果往生产装置上放大工艺 _49 附录一 专业术语 _52 附录二 系统的常见故障分析 _53 附录三 常用单位换算 _56 附录四 水的饱和蒸汽压力（-99 -1） _58 附录五 东富龙公司真空冷冻干燥系统验证方案 _59 第一章第一章 前前 言言 一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展 1、 国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状 冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状 态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复 水性好，密封保存周期长。 冷冻干燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来 干燥和保存食物，就是其中一例。但是，将冷冻干燥作为科学技术，还是近百年来的事。 1890 年阿特曼（Altmann）改变过去制作标本的方法，采用冷冻干燥的方法成功冻干保存 了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本 中的最早应用。 1909 年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。他采用盐冰预冻，在真空状 态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简陋，但 却是后世先进冻干机的雏形。 1912 年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。 1935 年第一台商业用冻干机问世，1940 年冻干人血浆开始投入市场。第二次世界大战中， 由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速 发展。战后，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域。 1930 年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949 年他在著作中展望了冻干在食品中和其他 疏松材料方面应用的前景。二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食 品冻干的研究。他们在综合了当时一些研究成果的基础上，于 1961 年公布了试验成果，证 明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。随后在美、日、英、加等国相继建 立起冻干食品的工厂，到 1965 年全球已有食品冻干厂 50 多家。 现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢迎外，在一般的 民用食品中也确立了稳固的地位。目前，世界上已有较大规模的真空冷冻干燥食品企业 130 多家.真空冻干食品也在欧美日等国市场迅速流行。美国和日本市场上出售的脱水食品 中冻干食品占了 40%以上。 随着冻干技术的应用和发展，冻干机理和技术的研究也随之发展起来，1949 年弗洛斯道夫 出版了他的世界上第一本有关冻干的技术及理论的专著。1951 年和 1958 年先后在英国伦 敦召开了第一届和第二届以冻干为主题的专题讨论会。 经过半个世纪的发展，冻干设备和技术已趋于完善。现代先进的冻干设备不仅能满足各种 冻干工艺加工的要求，在操作控制上已成功地采用了电子计算机全自动控制；在工艺上发 明了为改善加热条件，缩短冻干周期的循环压力法，调压升华法和监控干燥结束的压力检 查法；在医药冻干中，可在真空条件下对小瓶自动加塞，对安瓿的自动熔封等。 2、 国内真空冷冻干燥技术的发展历程及现状 二十世纪三、四十年代，我国已有微生物学家用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，用吸水剂 的方法冻干菌毒种作保存用。到五十年代初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的兽药厂开始生 产冻干疫苗，并逐渐形成一定生产能力。六十年代开始批量生产冻干疫苗及冻干人血浆， 并在制药和食品工业应用冷冻干燥技术。 1965 年北京人民食品厂用英国的试验装置对果蔬、肉类等品种进行冻干试验。1967 年旅大 冷冻食品厂试制成一台日产 500Kg 的冻干装置并进行生产。七十年代中期上海梅林食品厂 建立了年产 300 吨的食品冻干车间。八十年代后，冻干食品在我国有了较大的发展，青岛 市第二食品厂，引进了日本冻干设备生产冻干香葱、姜片等用于出口。 我国在冻干设备制造方面的发展也十分迅速，1951 年由武汉生物制品研究所陈畴等设计并 由上海合众机器厂（上海第一冷冻机厂前身）最先制造了一台 9m2冻干机。1972 年上海医 用分析仪器厂、天津实验仪器厂、南京药械厂等仿制了一批中、小型冻干机。1975 年华中 科技大学林秀诚、赵鹤皋等和湖北兽医生物药品厂共同研制一台大型冻干机，这是我国第 一台自行设计制造的能在冻干箱内进行自动加塞的冻干机。 1983 年上海医械专机厂为广西南宁兽医生物药厂研制成功 10m2兽药冻干机。1984 年浙江 缙云电子技术研究所研制了小型半导体冻干机，华中科技大学利用 R12/R13 混合工质制冷 系统，用单级压缩实现-65的低温并应用于小型冻干机。 1998 年，烟台冰轮集团有限公司引进俄罗斯技术成功地研制了 40m2 的食品冻干机。中国 科学院兰州物理研究研发的 DG 系列冻干机在食品冻干设备中发展迅速，从 1996 年2001 年间，共生产了 32 套食品冷冻干燥机。 在目前医药冻干机的众多生产厂家中，其中上海东富龙科技有限公司、北京天利深冷设备 股份有限公司、北京速原真空技术有限公司、上海浦东冷冻干燥设备厂等四家在国内的冻 干机市场占有率较高。 二十世纪八十年代初期，中国科技大学和天津石油化工公司利用冻干技术开发新型高比表 面稀土钙钛矿型催化剂，是较早利用冻干机进行纳米材料制备的研究。二十世纪八十年代 后期，国内开始对食品冻干工艺的研究。华中科技大学首先进行了大蒜冻干的实验研究； 华南理工大学对新鲜蛇肉的冻干工艺进行研究，制订了冻干曲线；华南理工大学对草菇冻 干过程压力循环法进行研究，采用循环压力法可使干燥时间缩短和节能，华南理工大学还 对菠菜的冻干工艺进行了研究。上海理工大学则进行了苹果、草莓冻干过程的实验研究， 比较了不同的降温速率、真空度、加热温度和冷阱温度对冷冻干燥过程的影响。此外，东 北大学进行了冻干大鼠皮肤以及冻干家兔眼角膜复水再植的试验研究，武汉大学中国典型 培养物保藏中心为有效保存极端嗜盐古细菌，对其冻干条件进行优化，并研究了海藻糖对 极端嗜盐菌的冻干保护作用。 随着生活水平的不断提高，人们对消费品的品质将提出更高的要求，环保意识、健康意识 在进一步加强，对于各类药品、保健品及冻干食品的需求将越来越大。而为不断满足各类 药品，生物保健品，冻干食品以及固体微粉制备的需要，特别是生物工程的发展又将带来 研制新药和生物类药物的新高潮，这一切都将有力地推动真空冷冻干燥技术的进一步发展， 使其应用规模不断扩大、应用领域不断扩展。 二、真空冷冻干燥技术面临的问题 真空冷冻干燥技术发展到今天，已在许多领域得到成功应用。但与其它干燥方法相比，设 备投资依然较大、能源消耗及产品成本依然较高，限制了该技术的进一步发展。因此，如 何在确保产品质量的同时，实现节能降耗，降低生产成本是真空冷冻干燥技术当前面临的 最主要的问题。真空冷冻干燥设备已相对趋于完善，但由于该技术的发展历程较为曲折， 近年来应用推广又非常迅速，使得基础理论的研究显得相对滞后、相对薄弱。而我国在这 方面的研究与国外的差距仍然很大，缺乏对冻干过程理论及相关学科的系统研究。此外， 我国的冻干设备同进口设备相比，也有一定差距。 另外，由于冻干机所使用场所的特殊性，设备要求十分苛刻，运行环境恶劣，这都对冻干 机的运行可靠性、合理性、方便性提出了更高的要求。新技术、新标准、新法规的出台， 都对冻干技术提出了更多的要求。这为冻干领域的发展提出了更多的研究课题。 相关法规的建立 在医药品的生产中，冻干机主要在冻干注射制剂（无菌药品） ，血液、生物制剂，无菌粉体 制剂，口服医药用粉体制剂，对体外、内诊断药等领域中得到广泛应用。 为了满足药品生产质量管理的要求，确保生化药品质量，GMP（医药制造管理和品质管理 规则）应运而生。自 1963 年 GMP 在美国实施以来，已历经了四十多个春秋，在世界各国 得到推广。现在 GMP 已成为当今国际社会药品生产通行必须实施的制度，是药品全面质 量管理（TQC）的重要组成部分。药品 GMP 认证已成为国际间药品贸易通行的惯例。 最初，GMP 是由美国坦普尔大学 6 名教授编写制定，经 FDA 官员多次讨论修改而成， 于 1963 年时美国国会颁布的。GMP 的理论在之后的几年实践中经受了考验，获得了发展， 它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969 年 WHO(世界卫生组 织)GMP 的公布标志着 GMP 的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界，到目前为止， 世界上已有 100 多个国家、地区实施了 GMP 或准备实施 GMP。 美国现行实施的 GMP 即 cGMP(Current Good Manufacturing practices)是 FDA 在 1993 年印 出的最新版本，体现了最新的技术水平。在美国，在联邦食品医药品化妆品法 （FD (4)搁板、箱体壁、药瓶之间 的几何关系。 二、传热量与诸因素之间的关系 传到板层上药瓶的热量，虽然依装置的不同而不一样，但是一般的特征可叙述如下。 管是试验机还是生产装置，从箱体壁面传到板层端部药瓶侧部的热量比板层中心部药瓶多 得多，并且从下搁板的空余面往端部药瓶侧面有追加传热量，因此，中心部药瓶的升华干 燥时间约为端部药瓶的 2 倍。 对于试验冻干机，由箱体壁面传热到中心部药瓶的热量比生产机要多，同样的搁板温度程 序，则生产机的板层中心部药瓶的干燥时间要延长。 箱体壁温，对于壁面传到端部药瓶侧面以及中心药瓶上部的热量影响很大，随着箱体壁温 的降低，壁面传热到药瓶的热量则大为减少。 随着搁板温度的降低，从下搁板传到药瓶底部的热量减少，箱体壁的传热则增大。 箱体真空压，对于从下搁板传到药瓶底部的热量产生影响。一旦增大箱体真空压力，就会 增大下搁板与药瓶底面之间的间隙内气体导热，增大传热量。 另一方面箱体真空也对干燥层内的水蒸气移动产生影响，真空压的增大使得升华面温度增 高。 由于各参数之间的关系复杂，需要对各个干燥条件进行个别的理论解析。 三、中试放大工艺的实验研究 搁板加热温度 Th 以及箱体真空压 Po 对试验冻干机，生产冻干机的干燥时间究竟有多大程 度的影响，干燥条件不同时，壁面传到端部药瓶、中心部药瓶的热量发生怎样变化，为此， 进行了中试放大实验研究。 试验冻干机: Trio-Ao4 型 搁板面积: 0.4m2 小型生产冻干机: RLC-402BS 型 搁板面积: 2.3m2 试验材料为: Lactose 10%水溶液 共熔点温度 -32 Mannitol 10%水溶液 共熔点温度 -10 西林瓶: 29.5 装置: 4ml 制品温度测定:端部药瓶 1 根, 中心部药瓶 1 根, 热电偶插入药瓶之中。 真空计:电容式绝对真空计。 真空压力控制:试验机为掺气控制,小型生产机为节流调节控制。 实验干燥条件与第一阶段干燥时间的测定结果如下表所示: 表 8-1 试验机的干燥条件以及升华干燥时间的测定 实验 No溶液搁板温度 Th()箱体真空 P(Torr)端部药瓶干燥时间( h)中心部药瓶干燥时间(h) exp.1Lactose-200.11530 exp.2Lactose-200.0517.533 exp.3Mannitol00.111.517 表 8-2 生产装置干燥条件以及升华干燥时间的测定 实验 No溶液搁板温度 Th()箱体真空 P(Torr)端部药瓶干燥时间( h)中心部药瓶干燥时间(h) exp.1Lactose-200.117.534 exp.2Lactose-200.0519.540 exp.3Mannitol00.114.521 表 8-3 生产机与试验机升华干燥时间 的比较 实验 Noexp.1exp.2exp.3 共熔点温度 Tc()-32-32-10 搁板温度 Th()-20-200 箱体压力 P(Torr)0.10.050.1 试验机 (中心部/端部)30/15=2.033/17.5=1.8917/11=1.48 生产机 (中心部/端部)34/17.5=1.9440/19.5=2.0521/14.5=1.45 端部 (生产机/试验机)17.5/15-1.1719.5/17.5=1.1414.5/11.5=1.26 中心部 (生产机/试验机)34/30=1.1340/33=1.2121/17=1.23 从试验机与小型生产机的药瓶冻干试验,可以得出以下结论: 对于共熔点温度很低的 Lactose 水溶液,由于升华干燥期的搁板加热温度为 -20较低,生产 机与试验冻干机同样,中心部药瓶的干燥时间约为端部药瓶的 2 倍,但是,对于共熔点温度较 高的 Mannitol 水溶液,搁板加热温度为 0,由于升华温度较高,中心部药瓶的干燥时间约为 端部药瓶的 1.5 倍,已经判明搁板温度越低,箱体壁(门)面传到药瓶侧面的增加. 对于 Lactose 水溶液,试验 1 的箱体真空压力控制值 P 为 0.1Torr,试验 2 为 0.05Torr,在搁板加 热温度一定的条件下,0.05Torr 的实验 2 则升华干燥时间延长了,而且,当真空压力为 0.1Torr 时,生产机的中心部药瓶干燥时间为试验冻干机的 1.14 倍,但在高真空(0.05Torr)的情况下,生 产机的中心药瓶的干燥时间则变得相当长,达到试验冻干机的 1.2 倍. 对于搁板加热温度 Th=0的 Mannitol 水溶液的冻干，端部药瓶与中心部药瓶，生产机的 干燥时间为试验机的 1.25 倍。 四、生产装置放大方法 作为药瓶制剂的冻干试验制造放大到生产装置的方法。有必要以试验的冻干条件为基础， 对搁板上药瓶的传热以及从升华面通过干燥层往箱体内流动的水蒸气移动进行理论解析， 将试验机的干燥程序予以修正，放大到生产装置上，其具体步骤如下： 1、药液试验机制造的冻干条件及结果分析 对试验机的搁板尺寸、箱体尺寸、是带底的托盘还是抽底式托盘进行确认。 预冻工程：搁板冷却速度，药液的冻结速度，冻结温度，予冻时间。 升华干燥：初期抽气时间，板层加热温度，升温速度，升华期制品温度的变化。升华期箱 体内真空（是否控制） ，控制方式（是节流调节控制，还是掺气控制） 、真空仪器（是皮拉 尼还是绝对压力真空计） 、升华干燥时间、试验时箱体壁温。 第二阶段干燥：搁板加热温度，箱体真空，冷凝器温度，第二阶段干燥时间。 冻干曲线的分析：将升华干燥时的制品温度与制品共熔点温度进行比较，从记录的冻干曲 线，对端部药瓶，中心部药瓶的搁板与制品的温度差与干燥时间的积 T 进行计算。 对试验机的端部药瓶，中心部药瓶的传热及水蒸气移动进行理论解析。 根据理论解析及试验结果对干燥层的水蒸气流动阻力系数进行推定。 放大到生产装置上 对生产装置的搁板尺寸、箱体尺寸等予以确认。 将生产装置的基本性能与试验机进行比较。若生产装置的搁板冷却速度比试验机快，则生 产装置的药液冻结速度要快，冰结晶的大小配列产生差异，干燥层的水蒸气流动阻力要增 大，对升华速度产生影响。 对生产装置的辐射传热的角系数进行计算，并与试验机比较。 预备冻结：将冻结速度，冻结时间设定与试验机相同，并考虑到空气对流对冻结的影响。 升华干燥阶段：设定箱体真空以及搁板温度程序，对干燥速度进行理论解析，对端部、中 心部药瓶的传热量以及干燥层水蒸气流动阻力进行理论计算，以求出升华面温度及升华干 燥时间。 第二阶段干燥：将搁板加热温度设定与试验机相同，箱体真空尽可能与试验机一致，并控 制冷凝器温度。 生产装置真空压力控制值的选定，在往生产装置放大时，箱体真空压力控制值的选定必须 考虑以下因素： 产品的崩解温度产品的崩解温度 随着制品的共熔点温度的降低，升华面的水蒸汽压力 PS 值必须减小，由于干燥层有压力 差，则箱体的真空压力必须控制在更小的值。在升华干燥期、升华面温度应比崩解温度低 于25。 制品干燥层的水蒸气流动阻力 干燥多孔层内的蒸汽流动阻力与溶液的浓度、药瓶灌装量、冻结时的冰晶体配列形式相关。 箱体真空压力选定为升华面水蒸气压力为 PS 的1030%。 与试验机的真空压力控制值同样设定期与试验机的真空压力控制值同样设定期 如果试验机的真空计为皮拉尼真空计，则需将皮拉尼真空计的计数换算成真实值，从而生 产机的电容式真空计以真空值作为箱体真空压力控制值。 生产机的搁板温度程序的设定： 生产机的搁板温度程序的设定有以下 2 种方法：与试验机的搁板加热温度相同设定，延长 升华干燥时间；对于生产用冻干机，传热到中心部药瓶的热量比试验机少，干燥速度减慢。 如果不加长升华干燥的时间，生产冻干机的中心部药瓶的第一阶段干燥时间在未冻结的状 态下，就进入第二阶段干燥，将搁板温度升温，会发生制品底部局部崩解，导致制品报废。 (2) 与试验机的干燥时间同等 将生产冻干机的搁板加热温度设定为比试验机稍高的温度，以达到与试验冻干机的同 等干燥，但是要进行理论上的解析。 附录一 专业术语 真空冷冻干燥真空冷冻干燥 也称升华干燥。其原理是将材料冷冻，使其含有的水份变成冰块，然后在 真空下使冰升华而达到干燥目的。 真空度真空度 处于真空状态下的气体稀簿程度，通常用“真空度高”和“真空度低”来表示。真空 度高表示真空度“好”的意思，真空度低表示真空度“差”的意思。 压力或压强压力或压强 气体分子作用于容器壁的单位面积上的力，用“P”表示。 极限真空极限真空 真空容器经充分抽气后，稳定在某一真空度，此真空度称为极限真空。通常真 空容器须经 12 小时炼气，再经 12 小时抽真空，最后一个小时每隔 10 分钟测量一次，取其 10 次的平均值为极限真空值。 抽气速率抽气速率 在一定的压强和温度下，单位时间内由泵进气口处抽走的气体称为抽气速率， 简称抽速。即 SpQ/（PP0） 。 升华表面升华表面 处于固体聚合态中自由湿气发生升华的表面。它既是冰核的表面，在先进的干 燥工艺中又是冰核和干燥物料外壳间的界面。 冷冻速率冷冻速率(rate of freezing) 在给定时间间隔内，已冷冻的物料的厚度变化除以该时间间隔。 自自由由水水 指以游离的形式存在于溶液中，可以自由流动的水。 结合水结合水 以分子形式吸附在固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基团上的水。 升升华华 某些固体不经过液态而直接变成气态的汽化现象。 过过冷冷 液体材料在理论结晶温度以下仍保持液态的现象。 过过冷冷度度 液体材料的理论结晶温度（ Tm）与其实际结晶温度之差。 冰点冰点 当溶液冷却时开始析出晶体的温度。 共晶点共晶点 几种物质组成的混合溶液，在冻结过程中，开始时某些组分结晶析出，使剩下的 溶液浓度发生变化。当达到某一温度或温度区域时，其液态和所形成的固态中的组分完全 相同，这时的溶液称为共晶溶液，这时的温度或温度区域称为该溶液的共晶点或共晶区。 也称为完全固化温度。 共溶点共溶点 固态混合溶液在升温熔化过程中，当达到某一温度 T 时，固体中开始出现液态， 此温度称为溶液的共溶点，或称为开始溶化温度。 冻冻干干曲曲线线 在冻干过程中，把产品和板层的温度，冷凝器的温度和真空度对应时间制 成的。 崩崩解解 在升华过程中，某些已干燥的产品，当温度达到某一数值时，会失去刚性，变 得有粘性，发生类似塌方的现象称为崩解。 崩崩解解温温度度 升华时，产品发生崩解时的温度。 往复真空泵往复真空泵 利用活塞的往复运动而进行抽气的机械真空泵。 罗茨真空泵罗茨真空泵 具有一对同步高速旋转的鞋底形转子的机械真空泵，此泵不可以单独抽气， 前级需配油封、水环等可直排大气的真空泵。 冷阱冷阱 置于真空容器和泵之间，用于吸附气体或捕集蒸汽的装置。 气镇阀气镇阀 油封机械真空泵的压缩室上开一小孔，并装上调节阀，当打开阀并调节入气量， 转子转到某一位置，空气就通过此孔掺入压缩室以降低压缩比，从而使大部分蒸汽不致凝 结而和掺入的气体一起被排除泵外起此作用的阀门称为气镇阀。 放气率放气率 指气体从置于真空系统中的材料上自然而然地释放出来的速率。 渗透率渗透率 指真空系统外的气体通过材料进入真空系统内的速率。 主泵主泵 在真空系统中，用于获得所需要真空度来满足特定工艺要求的真空泵，如真空镀膜 机中的油扩散泵就是主泵。 前级泵前级泵 用于维持某一真空泵前级压强低于其临界前级压强的真空泵。如罗茨泵前配置的 旋片或滑阀泵就是前级泵。 粗抽泵粗抽泵 从大气压下开始抽气，并将系统压力抽到另一真空泵开始工作的真空泵。如真空 镀膜机中的滑阀泵，就是粗油泵。 维持泵维持泵 在真空系统中，气量很小时，不能有效地利用前级泵。为此配置一种容量较小的 辅助泵来维持主泵工作，此泵叫维持泵。如扩散泵出口处配一台小型旋片泵，就是维持泵。 WHO 世界卫生组织 World Health Oraganization FDA 美国食品和药品管理局，the food and Drug Administration 在线清洗在线清洗/CIP Cleaning in place 的译意，指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下 的清洗工作。 在线灭菌在线灭菌/SIP Sterilization in place 的译意，指系统或设备在原安装位置不作任何移动条 件下的蒸汽灭菌。 附录二 系统的常见故障分析 下列各图表列出了冻干机的一些常见故障、原因和排除方法。 一、真空系统一、真空系统 故障状态原 因 分 析排 除 方 法 真空度不高 a)泵温太高，可能是泵的阀片或内腔刮伤 磨损，转子轴心产生位移造成单面磨损。 b)泵油有问题： 油位过低，密封不严。 1 油被污染呈乳黄色。 2 油位正常，油路不通，泵腔内没有保 3 持适当的油量。 c)泵本身漏气：密封圈、气镇阀垫圈损坏 或未压紧，排气阀片损坏，造成密封不 好。 d)进气口过滤网被堵塞。 a)修复后重新装配 b)加油 1 应换油 2 检查油路及油阀 3 的进油量 c)针对具体情况更换 密封圈或阀片。 d)拆下清洗 电机超负荷 运转，泵运 转中有异常 杂 音、 噪声，旋转 困难。 a)泵温太高，可能是泵的阀片或内腔刮伤 磨损，转子轴心产生位移造成单面磨损。 b)弹簧变形或断裂，使旋片受力不均匀而 发出冲击声。 c)过滤网损坏，碎物落入泵内。 d)泵腔内污染严重，零件锈蚀。 e)泵腔轴和轴套配合过紧，造成润滑不良。 a)修复后重新装配。 b)更换弹簧。 c)应拆下清洗 d)换油 e)重新装配并疏通油路。 漏油、喷油 a)转轴、油窗、放油孔等部位的密封圈损 坏或装配不正确。 b)进气口压强过高 c)油量过多，产生喷油。 d)排气盖下面的挡油网装反，引起喷油。 a)应更换密封圈或重 新装配。 b)设法减少进油量 c)放出一部分 d)重新装配 二、制冷系统二、制冷系统 故 障 状 态原 因 分 析排 除 方 法 电动机启 动不起来 电源不通，电压过低 1 需按说明书要求，使电源接通，电 1 压正常使有关触头复位即可。 电动机拖 不动 由于制冷机负荷过大，远远超过电动 机的额定功率，致使压缩机不运转或 运转显著减慢，而电动机发出嗡嗡声， 此时应立即关掉电源进行检查。 检查三相是否有电，供电电压是否 正常。 水压力报警 停机 水冷凝器的冷却水压力低于水压力继 电器的设定值，压缩机自动停机。 消警，检查水管，恢复水压力至正 常，重新开启压缩机。 油压差报 警停机 回油不畅，造成压缩机曲轴箱内油 1 位不够，油泵吸不到油。 油脏造成 油泵过滤器堵塞。 2 油压差继电器失灵。 3 更换新的油分离器。 1 需换油，并清洗油过滤器。 2 更换新的油压差继电器。 3 高压报警 停机 制冷剂太多，排气压力高。 1 冷却水温度高，流量不足或水冷凝 2 器结垢。 制冷管道低压段有泄漏，吸入空气。 3 高压排气阀没有开足或损坏，造成 4 排气不畅。 应放出部分制冷剂。 1 使用冷却水温度、流量符合要求； 2 清洗水冷凝器； 制冷管路检漏； 3 高压排气阀开足或更换新阀。 4 电机热保 护停机 系统回气量不足，电机没有得到充 1 分的冷却。 调整膨胀阀，加大系统的循环量， 1 使电机充分冷却。 检查供液管路是否发生堵塞（供 2 液截止阀，干燥过滤器，电磁阀、 膨胀阀前的滤网） 。如发生堵塞要进 行解决。 检查回气管路和压缩机的吸气过 3 滤器有无堵塞，有堵塞进行修复。 检查是否缺少制冷剂，如缺少制 4 冷剂需补充制冷剂。 冷凝器性 能变差 冷凝器化霜不彻底，使传热性能变 1 差。 产品装量超过设定值 2 制品升华加热量过大，升华过快。 3 化霜彻底，把水排放干净。 1 不要超过最大捕水量。 2 放慢加温速度。 3 制冷量不 足或无制 冷量 膨胀阀开启过大，此时搁板或水汽 1 凝结器温度下降不到设定值，而压缩 机结霜严重。 膨胀阀开启过小，此时温度降不下 2 去，但压缩机温度很高，吸气阀处不 结霜，吸气压力与搁板或水汽凝结器 所对应的蒸发温度比搁板或水汽凝结 器的温度低很多。 制冷系统堵塞不畅，如过滤器堵塞， 3 阀门未开启，电磁阀失灵，膨胀阀堵 塞等。 制冷剂充灌不足，此时温度降不下 4 去，且吸气压力低，吸气阀处不结霜。 压缩机阀板上部或汽缸下部的纸垫 5 被击穿或破裂，或压缩机吸、排气阀 片破碎。 调节膨胀阀 1 调节膨胀阀 2 疏通制冷系统更换零部件 3 充注制冷剂 4 更换纸垫或阀片 5 三、循环系统三、循环系统 故 障 状 态原 因 分 析排 除 方 法 导热油压力 低 导热油中有空气 开启循环泵、有软管一端连接在 1 导热油排气口，一端与平衡桶连接， 打开排气阀，排尽管路中的空气； 导热油进出 口温差大 导热油流量不足（导热油性能下降 循环泵性能下降） 测温探头有故障； 有空气混入导热油 换导热油，修循环泵 1 更换温度探头 2 排空气 循环泵切换 压力不稳定 循环泵已损坏 压力继电器已损坏。 排空气 更换或修理循环泵 换修或修理继电器 四、液压系统四、液压系统 故障状况故障状况 现现 象象原因分析原因分析排除方法排除方法 泵 的 燥 声 过 大 一、泵中发 生气穴 1、吸油阻力过大 1） 吸油滤芯堵塞 2） 吸油管径过小、弯曲过多， 引起局部压降大。 2、吸油高度超高 3、油温过低 4、油液粘度过高 5、泵转速过快 6、油液劣势化起泡 1、减小吸油阻力 1） 清洗吸油滤芯 2） 增大吸油管径，减小弯 曲。 2、减小吸油高度 3、加热油液 4、更换粘度小的油液 5、降低泵转速 6、更换油液 二、油液中 混入空气 1、吸油口接头漏气 2、液位不够 3、轴封处有空气吸入 1、拧紧接头、更换密封 2、增加液位 3、涂黄油检查 三、机械振 动 1、同心度超差 2、泵、电机连接螺钉松动 3、泵本身机械故障如：轮齿胶 合、叶片折断、滑履损坏等。 1、同心度小于 0.1 2、拧紧松动螺钉 3、修理或更换新泵 一、无压力、 压力不足或 调压不成比 例 1、电机反转 2、液位不够 3、吸油口漏气、未能吸上油 4、油液中混入空气 5、压力阀故障 1） 先导阀处有异物卡住 2） 阻尼孔堵塞 3） 弹簧折断 4） 主阀芯卡死 6、泵、元件过度磨损、泄漏大 7、油液粘度过低 8、有其它卸荷通道 1、改变转向 2、增加液位 3、拧紧接头、更换密封 4、不让空气混入 5、清洗或更换压力阀 1） 清洗异物 2） 疏通阻尼阀 3） 更换弹簧 4） 清洗便其运动灵活 6、更换或修理 7、更换合适油液 8、查找并排除卸荷通道 压 力 故 障 二、压力不 下来 1、先导阀芯卡死 2、卸荷通道被堵死 3、阻尼孔失效，使控制油压力 调不下来造成主阀芯关闭 1、清洗先导阀 2、让卸荷通道通畅 3、恢复阻尼孔作用 流 量 故 障 流量不足速 度失调 1、泵发生气穴 2、油液中混入空气 3、阀芯被异物卡死 4、元件过度磨损、间隙增大 5、重力负载场合采用了进油节 流 1、减小吸油阻力 2、防止油液中混入空气 3、清洗阀芯 4、修理或更换 5、采用回油节流 换 向 阀 故 障 换向后无动 作 1、电信号故障 1） 无控制信号输入 2） 电磁铁插头接触不良 3） 电磁铁线圈烧坏 4） 电压不符、欠电压 2、阀芯被异物卡死 3、弹簧折断 4、先导阀控制油路故障 1、排除电信号故障 1） 让控制信号输入 2） 使电磁铁插头接触良好 3） 更换电磁铁线圈 4） 输入正确电压 2、清洗阀芯 3、更换弹簧 4、排除先导阀控制油路故 障 锁紧保压 故障 油缸不能锁 紧 1、液控单向阀控制活塞卡死 2、主阀芯锥面泄漏 1、清洗控制活塞 2、更换主阀芯 五五、电电气气控控制制系系统统 故 障 状 态原 因 分 析排 除 方 法 交流接触器 接触不好 触电氧化 每一年保养（清灰） 更换 突然停机电源电压不稳定加稳压电源 通讯出问题 串口坏了 接触不好 不能通电情况下拔电源 附录三 常用单位换算 体体 积积 换换 算算 1 立方英尺（ft3）=0.0283 立方米（m3）=28.317 升（liter） 1 立方米（m3）=1000 升（liter）=35.315 立方英尺（ft3） 力力 换换 算算 1 牛顿（N）0.225 磅力（lbf）=0.102 千克力（kgf） 1 千克力（kgf）=9.81 牛（N） 温温 度度 换换 算算 K(绝对温度)5/9（F (华氏) +459.67） K=(摄氏)+273.15 压压 力力 换换 算算 1 巴（bar）=105帕（Pa）=0.1mpa 1 托（Torr）=133.322 帕（Pa）=1 毫米汞柱（mmHg） 1 毫米水柱（mmH2O）=9.80665 帕（Pa） 1 千帕（kPa）=0.145 磅力/英寸 2（psi） =0.0102 千克力/厘米 2（kgf/cm2） =0.0098 大气压（atm） 1 物理大气压（atm）=101.325 千帕（kPa） =14.696 磅/英寸 2（psi） =1.0333 巴（bar） 热热 功功 换换 算算 1 卡（cal）=4.1868 焦耳（J） 1 大卡（KJ）=4186.75 焦耳（J） 1 千克力米（kgfm）=9.80665 焦耳（J） 1 千瓦小时（kWh）=3.6106焦耳（J） 功功 率率 换换 算算 1 英热单位/时（Btu/h）=0.瓦（W） 1 千克力米/秒（kgfm/s）=9.80665 瓦（w） 1 卡/秒（cal/s）4.1868 瓦（W） 制冷量换算制冷量换算 1W=3.41Btu/h=0.86Kcal/h 附录四 水的饱和蒸汽压力（-99 -1） 温度（） 压力（Hg) 压力 （Pa） 温度（） 压力（Hg) 压力 （Pa） 温度（） 压力（Hg)压力（Pa) -990.0.0016-660.003490.465-330.208427.78 -980.0.0020-650.004030.537-320.231830.90 -970.0.0024-640.006460.861-310.257534.32 -960.0.0029-630.005340.712-300.285938.11 -950.0.0036-620.006140.818-290.317042.26 -940.0.0044-610.007030.937-280.359047.85 -930.0.0053-600.008081.077-270.389051.85 -920.0.0064-590.009251.233-260.430057.32 -910.0.0077-580.010601.413-250.476063.45 -900.0.0104-570.012101.613-240.526070.12 -890.0.0112-560.013801.840-230.580077.31 -880.0.0133-550.015702.093-220.640085.31 -870.0.0160-540.017802.373-210.705093.98 -860.0.0187-530.020302.706-200.7660102.11 -850.0.0227-520.023003.066-190.8540113.84 -840.0.0267-510.026103.479-180.9390125.17 -830.0.0320-500.029603.946-171.0310137.43 -820.0.0387-490.033404.452-161.1320150.90 -810.0.0453-480.037805.039-151.2410165.43 -800.0.0533-470.042605.679-141.3610181.42 -790.0.0627-460.048106.412-131.4900198.62 -780.0.0746-450.054107.212-121.6320217.55 -770.0.0880-440.060908.118-111.7850237.94 -760.0.1026-430.068409.118-101.9500259.94 -750.0.1320-420.0768010.237-92.1310284.06 -740.0.1400-410.0862011.490-82.3260310.06 -730.0.1640-400.0966012.877-72.5390338.45 -720.0.1906-390.1081014.410-62.7650368.57 -710.0.2226-380.1209016.116-53.0130401.63 -700.0.2586-370.1351018.009-43.2800437.22 -690.0.2999-360.1507020.088-33.5680475.61 -680.0.3479-350.1681022.408-23.8800517.20 -670.0.4026-340.1873024.967-14.2170562.13 0100的饱和蒸汽压对照表的饱和蒸汽压对照表 温度/气压/Pa温度/气压/Pa温度/气压/Pa温度/气压/Pa 0610.5283779.15616502.58455559.4 1655.8294004.35717302.38557798.9 2705.2304241.65818142.18660105.0 3757.1314492.25919008.68762477.7 4811.8324753.56019915.08864930.4 5871.8335032.16120848.18967463.1 6934.4345318.76221834.59070089.1 71001.1355622.66322847.69172795.1 81071.7365939.86423900.79275581.1 91146.4376274.46524993.89378460.4 101227.7386623.76626140.19481433.0 111310.3396990.36727326.59584498.9 121402.3407374.26828552.99687658.1 131497.0417776.76929819.29790923.9 141598.3428198.07031152.29894283.1 151704.9438637.87132511.99997735.6 161816.9449099.17233938.2100.0 171936.8459581.67335417.8110.2 182063.54610084.17436950.8120.7 192196.84710610.77538537.0130.8 202338.14811158.57640176.6140.1 212486.04911733.17741869.5150.4 222643.35012330.37843629.1160.0 232808.65112956.87945455.3170.1 242983.35213609.98047334.8180.5 253167.25314289.88149281.0190.0 263360.55414996.38251307.2200.0 273564.45515729.48353400.0 附录五 东富龙公司真空冷冻干燥系统验证方案 （设计确认（DQ1） 、安装确认（IQ1） 、运行确认（OQ1） 、性能确认（PQ1）主 要测试内容） 验证方案批准 方案起草签名日期 方案审核签名日期 方案批准签名日期 验证小组名单 组 长 姓 名职务 / 职称部 门 成 员 姓 名职务 / 职称部 门 一一一一 、 概概概概 论论论论 1 1 1 1、设备名称及编号、设备名称及编号、设备名称及编号、设备名称及编号 1.1、设备名称：真空冷冻干燥机真空冷冻干燥机真空冷冻干燥机 1.2、设备编号： 1.3、制造厂商：上海东富龙科技有限公司上海东富龙科技有限公司上海东富龙科技有限公司 1.4、需方单位： 1.5、设备结构特点： 该机器整个系统包括一个干燥箱（内有可间接加热和制冷的板层） 、 一个水捕捉器（冷凝器）、一套制冷系统、一套真空系统、一套控制系统、 一套液压压塞系统和一套 CIP 在位清洗系统和一套 SIP 在位消毒系统以及 安全连锁装置。 冻干箱体和板层及热交换系统：优质的AISI316L/AISI304 不锈钢箱 体，内表层粗糙度达到 Ra0.75，箱体内所有的角均为圆弧形。优质的 AISI316L/AISI304 不锈钢板层薄形空心夹板形式。平整度为 1mm/m，板 层的制冷和加热采用间接方式，平衡时温差不大于1。 循环系统采用 阿法拉伐板式交换器和德国威乐低温型管道式屏闭循环 泵，能彻底消除导热油的泄漏。 制冷系统：采用压缩机组，每套均有独立的循环系统，即可制冷板层， 又能制冷冷凝器，其中任何一套系统出故障，机器仍可正常工作。 真空系统：采用真空泵组，确保极限真空。 控制系统：系统连锁保护，以防止不必要的误操作。用户可实现屏幕操 作，也可使用网络进行远程管理和操作。 液压系统：采用高质量阀件制成的液压泵和油缸组成液压系统，彻底消 除液压油的泄漏问题。 1.6、安装环境： 系统要求厂房承载能力大于 kg/m2，厂房内不能有腐蚀性和易燃 易爆的气体，地面平整牢固，不需预埋地脚。厂房内的环境温度允许 530，但应无剧烈变化，太阳不直射设备。湿度要求40%-80%。无菌室 可根据制品情况自行决定洁净级别和湿度。 2 2、各各项项技技术术指指标标 2.1、干箱体和板层及热交换系统材料选用：优质的 AISI316L/AISI304 不锈钢。 2.2、不锈钢板层薄形空心夹板形式。平整度为1mm/m，板层的制冷 和加热采用间接方式，平衡时温差不大于 1。 空载： 2.3、板层（冷媒）制冷速率： 从 20降到-40的时间小于 60min， 最低温度可达 -50 2.4、冷凝器制冷速率： 从 20降到-40的时间小