B-贝那鲁肽注射液 说明书

第 1 页 贝那鲁肽贝那鲁肽注射液注射液说明书说明书 核准日期： 修改日期： 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。 【药品名称】 通用名称：贝那鲁肽注射液 商品名称：谊生泰 英文名称：Benaglutide Injection 汉语拼音：Beinalutai Zhusheye 【成 份】 活性成份：贝那鲁肽（重组人胰高血糖素类多肽-1（7-36） ） 氨基酸序列：His- Ala- Glu- Gly- Thr- Phe- Thr- Ser- Asp- Val- Ser- Ser- Tyr- Leu- Glu- Gly- Gln- Ala- Ala- Lys- Glu- Phe- Ile- Ala- Trp- Leu- Val- Lys- Gly- Arg 分子式：C149H225N39O46 分子量：3298.7 辅料：甘露醇、丙二醇、苯酚（2.00-2.40mg/ml） 、醋酸、醋酸钠、注射用水 【性 状】 无色澄明液体 【适 应 症】 本品用于成人 2 型糖尿病患者控制血糖； 适用于单用二甲双胍血糖控制不佳的患者。 【规 格】 2.1ml:4.2mg（42000U） 【用法用量】 本品的起始剂量为每次 0.1mg（50l） ，每日三次，餐前 5 分钟皮下注射，注 射部位可选腹部、大腿或者上臂。治疗 2 周后，剂量应增至每次 0.2mg（100l） ， 每日三次。药品首次使用后，可在不高于 25的室温条件下保存 7 天。 尚无本品静脉或肌肉注射的安全性和有效性资料。 第 2 页 本品与贝那鲁肽注射系统配套使用。 【不良反应】 本品期及期临床试验中，受试者在原用二甲双胍用法用量维持不变基础 上合用本品 0.1mg 和 0.2mg 治疗 12 周，最常见的不良反应为轻到中度恶心，症状 的发生频率和严重程度会随着治疗时间的延长而降低。 使用本品发生低血糖的几率较低，与安慰剂类似。 临床试验过程中未发现本品对血压及心率的影响。 本品其他不良反应还包括头晕、乏力、呕吐等。 由于本品的体内起效和降解速度均较快，上述不良反应的发生多在给药后 30 分钟内出现，约 12 小时内缓解。 本品临床试验中观察到的主要不良反应见下表： 贝那鲁肽贝那鲁肽临床临床研究中报告的不良反应发生频率研究中报告的不良反应发生频率 身体系统/不良反应 发生频率 常见 （1%且10%） 非常常见 （ 10%） 代谢代谢及及营养营养类类疾病疾病 低血糖 厌食 食欲下降 神经系统疾病神经系统疾病 头晕 头痛 胃肠胃肠系统系统疾病疾病 恶心 呕吐 全身性疾病及给药部位反应全身性疾病及给药部位反应 乏力 ：治疗组发生率显著高于对照组；：治疗组发生率显著高于对照组； ：治疗组与对照组无显著差异：治疗组与对照组无显著差异 1. II 期临床试验期临床试验 在期临床试验中， 有 146 例 2 型糖尿病患者接受本品治疗， 分别有 73 例患 者皮下注射本品 0.1mg 或 0.2mg，每日三次。有 71 例患者接受每日三次的安慰剂 治疗，所有患者二甲双胍的用法用量不变，疗程均为 12 周。 以下为使用本品 0.2mg，每日三次，发生的非常常见（10%）的不良事件 （括号内前一项为本品不良事件发生率，后一项为安慰剂不良事件发生率） 。 胃肠胃肠系统疾病：系统疾病：恶心（54.79%，18.31%） 、呕吐（13.70%，4.23%） 神经系统疾病：神经系统疾病：头晕（12.33%，2.82%） 第 3 页 代谢及营养类疾病：代谢及营养类疾病： 食欲下降 （10.96%， 8.45%） 、 高脂血症 （10.96%， 12.68%） 以下为使用本品 0.2mg，每日三次，发生的常见（1%且10%）的不良事 件。 胃肠胃肠系统疾病：系统疾病：腹泻（8.22%，8.45%） 、便秘（2.74%，0%） 、腹胀（1.37%， 0%） 代谢及营养类疾病：代谢及营养类疾病：低血糖（8.22%，4.23%） 肝胆系统疾病：肝胆系统疾病：肝功能异常（4.11%，2.82%） 全身性全身性疾病及疾病及给药部位给药部位反应：反应：乏力（2.74%，0%） 心脏心脏器官器官疾病：疾病：心悸（1.37%，0%） 免疫系统疾病：免疫系统疾病：过敏（1.37%，0%） 2. III 期临床试验期临床试验 在期临床试验中，有 346 例 2 型糖尿病患者接受本品治疗，患者皮下注射 本品 0.2mg，每日三次。有 113 例患者接受每日三次的安慰剂治疗，所有患者二甲 双胍的用法用量不变，疗程均为 12 周。 以下为使用本品 0.2mg，每日三次，发生的非常常见（10%）的不良事件 （括号内前一项为本品不良事件发生率，后一项为安慰剂不良事件发生率） 。 胃肠胃肠系统疾病：系统疾病：恶心（35.5%，10.6%） 神经系统疾病：神经系统疾病：头晕（14.5%，7.1%） 全身性全身性疾病及疾病及给药部位给药部位反应反应：乏力（10.4%，2.7%） 以下为使用本品 0.2mg，每日三次，发生的常见（1%且10%）的不良事 件。 胃肠胃肠系统疾病系统疾病：呕吐（8.7%，1.8%） 、腹泻（4.3%，5.3%） 代谢及营养类疾病：代谢及营养类疾病：高脂血症（7.5%，5.3%） 、低血糖（5.8%，7.1%） 、食欲 下降（5.5%，3.5%） 、胆固醇升高（4.9%，4.4%） 、血脂异常（3.2%，3.5%） 、厌 食（3.2%，0%） 神经系统疾病：神经系统疾病：头痛（4.3%，0.9%） 感染及侵染类疾病：感染及侵染类疾病：上呼吸道感染 （2.9%， 1.8%） 、 泌尿系感染 （2.6%， 1.8%） 全身性全身性疾病及疾病及给药部位给药部位反应反应：疼痛（2.0%，0%） 各类检查：各类检查：甘油三脂升高（6.6%，11.5%） 、尿酸升高（4.0%，1.8%） 、低密 度脂蛋白升高（3.5%，4.4%） 、转氨酶升高（2.6%，5.3%） 3. 国外国外同类产品同类产品的不良反应情况的不良反应情况 第 4 页 据文献报道， 国外同类产品大样本临床研究中主要的不良反应为恶心、 腹泻、 呕吐、低血糖、厌食等。此外，还有少数急性胰腺炎及甲状腺相关的不良事件报 道，在本品临床研究中虽未观察到，但使用过程中均需加以注意。 【禁 忌】 对本品所含任何成份过敏者禁用。 【注意事项】 1. 本品不得用于 1 型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。 2. 本品不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及 2 型多发 性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2） 。 3. 暂无本品在充血性心力衰竭患者中的治疗经验。 4. 在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中的治疗经验有限，因此不推荐本品 用于这些患者。 5. 本品治疗过程中会伴随有一过性的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹 泻。 6. 已经发现使用其他 GLP-1 类似物与发生胰腺炎风险相关。 7. 已经发现其他 GLP-1 类似物的临床试验报告了包括血降钙素升高、 甲状腺 肿和甲状腺肿瘤在内的甲状腺不良事件，尤其是在之前患有甲状腺疾病的患者中。 8. 尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。应告知患者在驾驶和操作机 械时预防低血糖发生。 9. 本品为无色澄明液体，当溶液颜色明显改变或有颗粒、浑浊时不得使用。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 尚未确定本品在妊娠和哺乳期妇女中的安全性和有效性。 【儿童用药】 尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。 【老年用药】 期临床研究中对 40 名 6575 岁的患者进行了研究，这些患者与年轻患者 间没有观察到安全性或有效性的差异。 尚未进行 75 岁以上患者中的临床研究。 【药物相互作用】 未系统研究本品与其他药物的相互作用。 【药物过量】 第 5 页 过量使用可能会增加恶心、呕吐等不良反应的发生率。如果发生药物过量， 应当根据患者的临床体征和症状采取适当的支持治疗。 【临床试验】 期临床： 本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照期临床研究，共入组 217 例 2 型糖尿病患者，评价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性。 所有患者被随机分为三组，A 组 73 例，皮下注射贝那鲁肽 0.1mg；B 组 73 例，皮下注射贝那鲁肽 0.2mg；C 组 71 例，皮下注射安慰剂。三组均每日三次给 药，疗程为 12 周。 各组基线及治疗 12 周后糖化血红蛋白（HbA1c）如下表所示： 组别 全分析集（FAS） 基线值（%） 治疗第12周 （%） HbA1c 降低值（%） 安慰剂组 8.061.40 8.161.74 -0.101.43 0.1mg 组 8.251.41 7.751.66 0.491.43 0.2mg 组 8.211.39 7.691.73 0.521.41 0.1mg 和 0.2mg 剂量组第 12 周 HbA1c（%）较治疗前分别降低 0.491.43% （P=0.0042）和 0.521.41%（P=0.0029） ，而安慰剂组较治疗前升高 0.101.43% （P=0.5496） 。组间两两比较显示：0.1mg 和 0.2mg 剂量组与安慰剂组均有显著差 异（P=0.0248 和 P=0.0138） 。 期临床： 本品进行了多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照期临床研究，共入组 459 例 2 型糖尿病患者，评价了贝那鲁肽的临床疗效与安全性。 所有患者被随机分为两组，试验组 346 例，皮下注射贝那鲁肽 0.2mg；安慰 剂组 113 例，皮下注射安慰剂。两组均每日三次给药，疗程为 12 周。 疗效评价结果表明：经过 12 周治疗，安慰剂组和 0.2mg 贝那鲁肽组 HbA1c 相对基线分别降低 0.130.081和 0.380.044，两组的 HbA1c 差值 =0.26%，组间比较差值具有统计学意义（P=0.0029） 。治疗后两组 HbA1c 水平 下降到 7%以下的受试者达标率分别为 11.8%和 21.4%（P=0.0499） 。亚组分析 显示基线 HbA1c7.5%、 基础病程5 年以及基线 BMI30kg/m2的贝那鲁肽组 受试者的 HbA1c 降低值大于总体样本。 【药理毒理】 第 6 页 药理作用药理作用 贝那鲁肽注射液，即 rhGLP-1(7-36)，通过基因工程技术获得，其活性成份的 氨基酸序列与人体内 GLP-1 相同。GLP-1 具有以下生理作用：葡萄糖浓度依赖的 促胰岛素分泌，促进胰岛素体内合成，促进 细胞的分化生成，抑制胰高血糖素 的释放，抑制胃排空和摄食冲动，提高对胰岛素受体的敏感性。 毒理研究毒理研究 重复给药毒性重复给药毒性 SD 大鼠每天皮下注射一次 rhGLP-1(7-36) 82.5、165、330g/kg，连续给药 180 天，未见明显毒性。 Beagle 犬皮下注射 rhGLP-1(7-36) 50、100、200g/kg，每周给药 6 次，连续给 药 36 周。给药期间高剂量组可见注射局部皮下组织硬结。血清生化检查可见葡萄 糖降低。给药各剂量组血清白蛋白轻度降低，这与血液中葡萄糖长期低下而出现 蛋白分解加快或吸收障碍有关。停药 4 周上述毒性反应可恢复正常。该试验未见 明显毒性反应剂量(NOAEL)为 50g/kg。 遗传毒性遗传毒性 rhGLP-1(7-36)微生物回复突变试验（ Ames 试验） 、哺乳动物细胞染色体畸变 试验和微核试验结果均为阴性。 生殖毒性生殖毒性 早期生育力与胚胎发育毒性试验：SD 大鼠皮下注射给予 rhGLP-1(7-36) 65、 130、260g/kg 连续 10 天，各剂量组的 F0 代大鼠的精神、行为、活动、被毛和粪 便等一般状态未见明显异常，体重和摄食量未见明显变化，未见对生育力和早期 胚胎发育的毒性影响。 胚胎胎仔发育毒性试验：妊娠 SD 大鼠在器官形成期皮下注射给予 rhGLP-1(7-36) 65、130、260g/kg 连续 10 天，未见胚胎毒性和致畸性。 围产期毒性试验： SD 大鼠从妊娠第 15 天至哺乳第 21 天， 连续皮下注射给予 rhGLP-1(7-36) 65、130、260g/kg，对大鼠胚胎及幼仔出生后生长发育、神经行为 以及生殖能力未见明显影响。 【药代动力学】 吸收吸收： 健康受试者皮下注射 0.2mg 本品后， 血浆药物浓度水平在 19 分钟达峰， 峰浓度为 642 ng/L，血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-inf）为 19687 ng.L-1.min。 分布分布： 0.2mg本品注射健康受试者试验观察到的表观分布容积 （Vd/F） 为379L。 第 7 页 代谢和消除代谢和消除：本品半衰期为 11 分钟左右，可有效控制餐后 2 小时内血糖。药 物在体内快速消除，无蓄积（图一） 。灵长类动物药物组织分布实验表明：本品不 易透过血脑屏障，除血浆外，在排泄系统分布较高，体内降解快且完全，主要从 尿液排泄。 0 130 260 390 520 650 780 910 51015202530354045505560657090 时间(min) 血药浓度(ng/L) 首次给药末次给药 图图一一 0.