遗传的结肠直肠癌(CRC)PPT课件

.,1,遗传的结肠直肠癌（CRC）：从基因检测的角度来预防,RobertE.Schoen,MDMPH医学和流行病学副教授匹兹堡大学肠胃病学部校对：童璐莎,.,2,结肠直肠癌流行病学,美国引起癌症死亡的第二主因新增病例130，000/年死亡人数48，000/年,.,3,1999年美国因癌症死亡情况的估计,男性肺癌31%前列腺癌13%结肠直肠癌10%,女性肺癌25%乳腺癌16%结肠直肠癌11%,.,4,CRC对寿命的威胁(LR)（%）,男性+女性LRDxLR死亡率所有种族5.882.57白种人5.992.63黑种人4.422.14SEER，1992-4,.,5,结肠直肠癌的病因学概念,.,6,结肠直肠癌,.,7,正常结肠细胞,过度增殖的上皮细胞,腺瘤,腺癌,抗原呈递细胞hMSH2hMLH1异常(遗传的症候群),异常甲基化,抗原呈递细胞hMSH2hMLH1失活,K-ras突变,DCC缺失,p53缺失,基因异常的进一步累积,.,8,中间终点,环境,宿主,大肠上皮细胞的变异,癌症,.,9,CRC的风险和多态性,低外显易感性的等位基因的集群分析,P53,NAT1,NAT2,GSTM1,GSTT1,GSTP1,排除1.7倍增加,Houlston,Gastro2001;121;282,.,10,一致的检测方针=50,+,TCE：全结肠镜检查或DCBE+FS,Gastro.1997：112；594,.,11,家族遗传的CRC,.,12,家族Hx-前瞻性研究NHSNEJM1994;331:1669-74,.,13,家族Hx-前瞻性研究NHSNEJM1994;331:1669-74,.,14,家族Hx-前瞻性研究NHS112;594,.,16,生殖细胞突变,.,17,.,18,.,19,.,20,HNPCC临床特征,常染色体显性遗传，高外显率CRC45岁，同步/近侧息肉更大，蔓延更迅速，能更好的进行癌症预后子宫内膜癌，卵巢癌，其他癌症,.,21,HNPCC的识别,早发癌症在随后的世代中是多发性癌症与其他癌症并存子宫内膜癌,.,22,HNPCCAmsterdam标准,3位或更多位亲属患CRC，其中一位是其他两位的一级亲属至少连续两代患有CRC一例或更多例发病早于50岁,.,23,Amsterdam标准,3位亲属患有与HNPCC有关联的癌症：CRC，子宫内膜，小肠输尿管，肾脏骨盆排除FAP核实肿瘤,3位中一位是其他两位的一级亲属2位至少连续两代患有CRC一例发病早于50岁,.,24,.,25,什么是微卫星？,D2S123TAGGCCACACACACACACACA,独特的引物,单、双、三、四个核苷酸重复HNPCC-核苷酸重复引起的延长/收缩,.,26,.,27,链的滑移,D2S123TAGGCCACACACACACACACA,14bp,独特的引物,13-15BP,4-40RPTS,12bp,TAGGCCACACACACACACACA,.,28,错配修复基因(MMR),hMSH2hMLH1PMS1PMS2hMSH3hMSH6,.,29,.,30,.,31,临床上HNPCC家庭成员患CRC的风险性：荷兰,Voskuil,IntJCA1997;72;205,.,32,含有遗传的MSH2/MLH1基因HNPCC家庭成员患CRC的风险性：荷兰,Vasen,Gastro1996;110;1020,.,33,HNPCC,90%肿瘤表现出微卫星不稳定性（MI）生殖细胞错配修复基因的缺陷第二突变体细胞突变,.,34,散发CRC中表现出的微卫星不稳定性（MSI）,散发直肠癌中占10-15%在HNPCC中：生殖细胞+体细胞=MSI散发CRC通过MLH1基因的启动子甲基化而引起的体细胞两个等位基因的突变,.,35,正常等位基因,MLH1启动子,外显子1,外显子x,基因表达,MLH1蛋白,MLH1启动子,外显子1,外显子x,突变,变异的MLH1蛋白,基因表达,基因不表达,无MLH1蛋白表达,MLH1启动子,外显子1,外显子x,甲基化,TC=transcriptioncomplex转录复合物,.,36,对hMLH1或hMSH2进行基因检测,DGGESSCPIVSP直接测序,.,37,基因检测,Gastro2001;121;195,.,38,对MSH2/MLH1进行基因检测,509位芬兰CRC患者,63MSI,10（2%）错配修复基因变异,5/10奠基者突变7/10符合Amsterdam标准所有人不是家族带有Hx的年轻人，就是已有癌症的人。,Aaltonen,NEJM1998;38;1481,.,39,MMR基因检测的预测模型,184个被检家族：26%存在错配修复基因突变1）确诊患病的平均年龄2）至少一名成员患有子宫内膜癌3）Amsterdam标准,Wijnen,NEJM1998;339;511,.,40,MMR基因检测的预测模型,Wijnen,NEJM1998;339;511,逻辑斯蒂模型,可能性20%,MSI,+,无,MMR分析,MMR分析,.,41,.,42,.,43,Bethesda准则和MMR突变,N=125,“高危Frankfurt,GE,Raedle,AnnIntMed2001;135;566,.,44,Bethesdavs.Amsterdam,Raedle,AnnIntMed2001;135;566,.,45,MSI的投入产出比,使用MSI(Bethesda方针)和MMR突变得出的分层次决策图表90%用于筛检患癌症和有患癌亲属的病人$4,874-21,576/lifeyeargained敏感性分析-常见HNPCC突变#1因素,Ramsey,AnnIntMed2001;135;577,.,46,图2：建议的直肠癌患者在临床和分子水平确诊的策略,直肠癌患者,临床标准,Amsterdam标准,Bethesda方针,分子水平分析,微卫星不稳定性检测,不需对MLH1和MSH2进行基因检测,对MLH1和MSH2进行基因检测,.,47,HNPCC在直系亲属中的变异,在布法罗和佛蒙特州的32位直系亲属(N=38)Amsterdam标准MSH2/MLH1突变的发生率：25%结论：许多方面的分子水平的机理还未知,Weber,CancerRes1997;57;3798,.,48,检测HNPCC的有效性,252名被试，22个家庭(119对照,133筛检)三年一次直肠镜检,1984年始,15年一次F/U非随机-衰减的方式参与,Jarvinen,Gastro2000.118,.,49,.,50,异时性的CRC的风险,人口,MMR突变,.,51,高危个体的直肠镜检,31个HNPCC遗传的家庭-232名个体成员86(38.6%)进行了与对照进行了结肠镜检对比,PonzdeLeon,CEBP1998;7;639,.,52,存在患CRC风险的家庭中心,98年一月-00年六月目的：建立一个高危家庭登记处收集血样/DNA用来研究招募：杰出的医生，媒体，美国匹兹堡大学(UPCI)癌症登记处高危的定义：年幼发病，FDR年幼发病多发性癌症共计：83名个体(76个家庭),.,53,UPCI登记处,188,106,82,26,23,33,115.9%,存活,死亡,没有兴趣,不可用的,同意的,登记的,幼年癌症发病