药用高分子材料的生物性能

药用生物材料的特殊性能药用生物材料,一般地说,它本身不具有直接治疗作用,而是作为药物的载体。它的宗旨:一是提高药效,以及通过使用不同载体材料改变剂型,改变给药途径与方式,提高生物利用度等等;二是降低药物的毒性作用,如控缓释制剂可使药物在体内的血药浓度控制在治疗窗口之内,即在允许的最低毒性浓度与有效治疗药物浓度之间。靶向制剂使得药物浓度在治疗的靶器官以外区域的药物浓度尽可能地低等;三是提高病人依从性,如针剂给病人带来痛苦与不方便的给药方式,改为口服可方便病人,由于新功能生物材料不断出现与新制剂技术兴起,使得一药多种剂型局面形成,如经皮给药、粘膜给药等等。给药次数大大降低,给患者带来方便。,药用生物材料不同于一般的高分子材料,也与一般的医用生物材料有一定的区别,它的主要特殊性能有以下几个方面:一、生物相容性二、稳定性三、体内外降解性能四、控缓释性能五、靶向性六、黏附性七、智能性,一、生物相容性生物相容性是药用生物材料最重要的,也是最起码的要求,它是决定药品是否安全的重要一环。凡未经国家药品监督管理局审批生产的一切生物材料都不能作为药物辅料进行生产、出售。在新辅料申报时与生物相容性的相关项目,除了对新辅料的名称(商品名、化学名)、规格、确证其化学结构与组分的试验数据、相关图谱、该材料合成路线、反应条件、提纯方法、原材料规格标准、材料理化性能指标、纯度等外,还必须有以下生物学评价标准:,(1)细胞毒性试验资料;(2)动物急性毒性试验资料;(3)动物长期毒性试验资料;(4)致突、致畸(生殖毒性)、致癌试验资料;(5)材料的稳定性试验资料;(6)如果是生物可降解材料,需有动物体内、外降解试验资料、降解周期、降解最终产物及降解机理(包括中间降解产物)试验或文献资料;,(7)刺激试验;(8)热源试验;(9)如果与皮肤接触的材料,还需皮肤致敏试验;(10)如果与血液接触的材料,需做溶血与血液相容性试验;(11)如果作植入制剂的材料,需做动物植入试验。生物相容性试验是生物材料最费时、最费钱、最难以达到要求,也是最重要的实验项目。这是它与其他材料根本区别之所在,也是生物材料价格昂贵的根本原因。,二、稳定性(一)稳定性的一般含义如果生物材料是作为药品的包装材料,或是作为新型的给药装置的组件,我们要求该材料越稳定越好,即该材料在外界环境、光、热、水、空气以及其他药品存在下,在规定的有效期内本身不发生降解(水解、氧化)、没有成分渗出或不与其他相接触的药品发生反应。但是,百分之百不变化的材料是不存在的,因此我们必须对材料的稳定有效时间、材料稳定的环境做出明确的说明与规定。,即使对生物可降解材料而言,虽然我们要求它在体内按一定时间降解,但还必须对它在体外环境(光、热、氧、水)储存期稳定性做相关的规定,否则就无法保证制剂的质量。比如,对控缓释制剂,如果该制剂所用的载体在货架期(shelftime,shelflife)内就发生显著降解,那么当药品进入人体后,药物的释放速率就不是原来缓释药品设定的指标,可能造成药物的快速释放,以致造成严重的毒性反应,后果是相当严重的,特别对脂质体包封的药物脂质体在储存期稳定性问题至今还未很好地解决。,稳定试验的目的是考察材料在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为材料的生产、贮存、运输条件、制剂的生产条件提供科学依据,同时为建立药品有效期提供参考依据。稳定性试验包括三方面:影响因素试验;加速试验(acceleratedtesting);长期试验(long-termtesting),1.影响因素试验(1)高温试验样品在60下放置10天,于第5、10天取样,准确称量试验前后材料重量变化,也可以比较10天前后材料化学结构图谱的变化。(2)高湿度试验在25分别于相对湿度(755)%及(905)%条件下放置10天,于第5、10天取样,考察样品的吸湿潮解性与溶胀性,用溶胀性与吸湿性大小,可用表达式:,有的材料具有临界相对湿度,当湿度超过某一数值时,材料极易吸湿。恒湿条件可在密闭容器,如干燥器内放置饱和盐溶液现实。NaCl饱和溶液相对湿度75%士1%,15.560、KN03饱和溶液相对湿度92.5%,25。(3)强光或紫外光照射试验样品于照度为(4500士500)lx条件下,或紫外灯照下放置10天,于第5、10天取样,观察其外观、颜色变化、也可比较前后材料化学结构图谱的变化。,2.加速试验加速试验是在超常条件下进行,目的是通过加速材料的化学与物理变化,预测材料的稳定性,为申报临床与生产提供必要的资料。对于申报生产试验品要求3批,在温度(402),相对湿度(755%条件下,放置6个月;对于申报临床试验样品则(302),相对湿度(605%下,加速试验。,3.长期试验长期试验是在接近实际贮存条件下进行,其目的是为材料使用有效期提供依据,通常在温度(252),相对湿度(6010)%条件下,放置2年以上观察其外观、分子量及分布,渗出物,浸提物变化,对包装材料还要求力学性能变化检测。,三、体内外降解性能药用生物材料根据使用需要,可分为非降解型与降解型两大类。对于前者则要求越稳定越好,如,与药物直接接触的包装材料,长期植入体内释药装置等;而后者则需根据实际需要、对材料降解的类型、降解起始时间、完全降解完的时间或降解的临界点(对那些可降解材料而言),如,PCL材料临界降解分子量为5000,从这点以后,材料开始失重,降解产物包括中间产物与最终产物,都必须有明确资料说明。,四、控缓释性能药用生物材料重要的一方面是作为控缓释药物剂型的载体或包囊材料,它主要应具有以下几种性能或其中之一:(一)材料对药物分子具有渗透性即药物分子可以通过材料而扩散出去,扩散速率的快慢,除了与膜厚度、药物的浓度、介质有关外,主要与材料本身性质有关,特别是材料分子排列的规整性,即结晶度有关。一般地说,材料结晶度越高,晶格越小,高分子链刚性越强,药物渗透性越差(对同一药物而言);对于无定型态、密度低、链柔顺的高分子材料,药物分子越易通过,这里所说的药物分子,一般指化学合成的药物。,(二)内部具有微孔,微通道材料或具有微相分离的共混材料对于生物制品药物(指多肽、蛋白类、疫苗药物),分子量较大,药物分子则需通过材料内部孔隙,微通道或微相分离材料中两相间隙进行分子的渗透。这种材料多加以致孔剂,或相容性较差的两种共混或共聚高分子材料组成。也可以利用某些制备技术,如乳化一溶剂挥发法制备微球,或溶剂挥发法制备膜材料技术,造成材料中肉眼见不到的微孔与通道。(三)利用可降解材料的溶蚀性包括表面溶蚀与整体降解,形成微孔洞与通道。,五、靶向性一般说来,材料本身不具有靶向性,但材料经过特殊修饰或加工后,它有可能具有某种靶向性。靶向性从作用的靶位而言,分类为三级:一级作用于至靶器官与组织;二级作用于特定细胞;三级作用于特定分子(分子水平)。靶向性从方法上分类,分为被动靶向(passivetargeting)即自然靶向、主动靶向(activetargeting)与物理化学靶向性(physicalandchemicaltargeting)。,(一)被动靶向当材料加工成一定粒径的微粒,静脉注射时由于人体单核一巨噬细胞系统(mononuclearphagocytesystem,MPS)摄取以及机体不同器官、组织渗透性差别,导致微粒在人体不同组织与器官分布的差异性。如,大于7m微粒通常被肺的最小毛细血管床所截留,被单核白细胞摄取进入肺组织或肺泡,而粒径200400nm的微粒易集中于肝后迅速被肝清除,小于10nm的微粒则缓慢积集于骨髓;而粒径小于50nm左右的微粒能穿透膜、肠、胃的毛细管内皮。,被动靶向除了与微粒大小有关外,还与微粒表面性质,如亲疏水性、负荷性、表面形态结构有关,这与人体免疫系统的反应直接相关。当微粒进入人体后,首先白细胞受刺激而分裂与繁殖,然后血浆中的调理素(opsonin,包括IgG、补体C3b或纤维结合素(fibronectin)吸附在微粒表面,最后巨噬细胞加以识别与吞噬,微粒的表面性质决定了吸附调理素的成分与吸附程度,如亲水表面的微粒不易受调理;微粒表面带负电荷比带正电荷和中性表面更易被调理,而被巨噬细胞所吞噬,如果Zeta电位(负电荷)越高,这种倾向越强烈。,另外,微粒表面分子链的柔顺性对靶向性也有很大影响,当表面分子链具有足够长度与柔性时,此时微粒表面空间结构不断发生变化,从而使免疫系统难以对其产生有效的识别,减少了调理素对微粒表面的吸附,从而使巨噬细胞对其吞噬大大降低,如英国Nottingham大学S.S.Davis教授实验室最早开始这方面的工作,他们在疏水性聚苯乙烯(polystyrer时微粒表面镀上一层两亲嵌段的共聚物,如poloxamer或poloxmme,可明显地减少肝单核巨噬细胞捕捉,对骨髓的倾向性也明显减少,这都是归功于外层亲水聚合物链段聚乙二醇(PEG)的作用。又如聚丙烯酰胺类作为表面修饰材料也基于同一原理。,(二)主动靶向将生物材料或微粒表面加以一定修饰,使其不被MPS系统识别,或因连接有特定的配体与靶细胞受体结合,或连接单克隆抗体成为免疫微粒,而能避免巨噬细胞的捕捉。改变微粒在体内的天然分布而达到特定的靶位,也可将药物修饰成前体药物(呈药理惰性物),只有当前体药物到达特定靶区后,方被激活(或与载体分离)发挥药性。,这种前体药物(prodrug)或称靶向性聚合物药物(targetablepolymericdrugs)通常由以下三个部分组成:主动靶向的微粒粒径必须小于4m,即不被毛细管所截留,更不能在毛细管中出现任何栓塞现象,通常微粒都在纳米级。,(三)物理化学靶向某些生物材料本身或经过特殊修饰后,对周围环境的物理条件(如:光、电磁、热)或化学条件(pH值、体内各种酶)有足够的反应,产生一定的靶向性,一种用磁性材料与药物制成的磁导向制剂,如磁性微球、磁性纳米囊等,这类制剂首先将超细磁流体包埋在一定高分子材料,如明胶、氨基丙烯酸酯材料中做成微粒注入循环系统,外加磁场引导,使之改变微粒在体内分布,药物集中某一部位或器官释药。,另外一种用对温度敏感的载体制成热敏感制剂,在热疗机局部作用下,使热敏制剂在靶位释药,用做这一类制剂载体多为水凝胶(hydrogel),如聚丙烯酰胺类衍生物材料等表现出热缩冷胀特征,当外部加以一定热作用,包药的微球(囊)收缩,把囊中的药物“挤”出制剂,达到释药目的。还有用pH敏感的类脂(如DPPC、十七烷酸磷脂),为类脂膜作成的pH敏感脂质体,以及用丙烯酸树脂类EndragitL,EudragitRS,EudragitS材料做成的pH敏感的口服胶囊,控制药物在不同消化道位置释药等。,热敏脂质体也是一种热靶向制剂,它是将不同比例类脂质的二棕榈酸磷脂(DPPC)和二硬脂酸磷脂(DSPC)混合,制得不同相变温度的脂质体。在相变温度时,可使脂质体的类脂质双分子层从胶态过度到晶态,增加脂质体膜的通透也使包封的药物释放速率增大;而偏离相变温度时,则释放减慢,如将3H一甲氨蝶呤热敏脂质体注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉,然后用微波加热肿瘤部位至42,4h后在循环系统中的放射活性是对照组的4倍。此外,还有口服结肠定位给药系统基于制剂的载体为偶氮聚合物或多糖类生物材料,在结肠偶氮还原酶或糖苷酶作用下,降解达到结肠释药目的。,利用介入手段的栓塞靶向制剂,也属物理靶向的范畴。这类制剂是通过插入动脉的导管,在X光仪器引导下,将栓塞物输到靶组织或靶器官。栓塞的目的是阻断对靶区的血供和营养,使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。如栓塞制剂含有抗肿瘤药物,则具有栓塞和靶向性化疗的双重作用,如米托蒽醌乙基纤维素微球,顺铂壳聚糖栓塞微球,阿霉素白蛋白微球与碘油及50%泛影葡胺注射液制成的阿霉素白蛋白碘油复乳等,在肝栓塞、脑栓塞、肺栓塞、肾栓塞方面已得到临床应用。栓塞的另外一种作用,是使用于创伤或手术大出血,特别在脑部微血管破裂与肺部手术大出血中起到很好作用。这一类靶向技术的关键,除栓塞制剂与材料本身外,更重要的是介入手术定位的准确性。,六、黏附性(adhesion)在黏膜给药系统(包括口腔黏膜、鼻黏膜、眼黏膜、子宫、阴道黏膜)、经皮给药系统、胃肠给药定位释放系统,都离不开一种具有生物黏附性的高分子材料。这类材料包括丙烯酸酯类、环氧树脂类、多糖类、蛋白质类等。这类材料的结构特点,都含有大量的羟基、羧基或氨基,多数类似水凝胶。,七、智能性(intelligent)近十几年来,生物活性高分子材料(bioactivepolymers)层出不穷,主要包括智能性材料(intelligentmaterials)、仿生材料(biomimeticmaterials)、灵巧性材料(smartmaterials),当然靶向性材料与控缓释材料也应包括其