药理总论课件Hu

今天是药理课，走吧！我们听课去！抓紧现在，是为了美好的明天！,循循善诱讲课画龙点睛,默默听讲背书龙马精神,药理是小菜,PHARMACOLOGY,药理学,Pharmacology,周宏灏院士,图表药理学人民卫生出版社，2010胡长平参编,袁秉祥教授,药学院药理学系国家重点学科、国家精品课程,胡长平博士/主任,升华学者特聘教授、博士生导师中国药理学会理事中国药理学会心血管药理专业委员会委员中国药理学会麻醉药理学专业委员会委员中国药理学会科普与教学专业委员会委员湖南省生理科学会副理事长湖南省药学会药理学专业委员会副主任委员,湖南省长沙市湘雅路110号58号信箱（邮编：410078）:0731-8235-5079:0731-8235-5078huchangping2001:346297715,总论GeneralPrinciples,胡长平,中南大学药学院药理学系,Chapter1Introduction绪论AboutPharmacology,Chapter2Pharmacokinetics药物代谢动力学Whatthebodydoestoadrug,Chapter3Pharmacodynamics药物效应动力学Whatadrugdoestothebody,Chapter4Factoraffectingdrugefficacy影响药物效应的因素Howtouseadrugrationally,第一章,绪论Introduction,一、药理学的性质和研究内容,Pharmacologyisthescienceofstudyingtheeffectofdrugsonlivingorganisms.Scientificstudyoftheinteractionsbetweendrugsandthebody,1.药理学(Pharmacology),作用、作用机制,吸收、分布、代谢、排泄,药物效应动力学（药效学）研究内容：1.作用效果如：镇痛、降压2.作用机制镇痛：吗啡激动阿片受体阿司匹林抑制PG合成降压：哌唑嗪阻断受体尼群地平阻断Ca2+通道3.不良反应,药物代谢的动力学（药动学）研究药物的体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）及体内药物浓度随时间变化的规律。其变化规律通过数学模型、图解或药动学参数表示（如t1/2）。,SDbid?t1/2=13hSIZqid?t1/2=6h多西环素1-2次/dt1/2=20h青霉素G?/dt1/2=1h,2.药物(Drugs)Adrugisachemicalsubstancethatcanmodulatethecurrentphysiologicalstatusquoofabiologicalsystem.achemicalwhichisutilizedforthediagnosis,preventionandcureofanunwantedhealthcondition(definitionbyFDA),影响机体的生理和生化过程，用于诊断、预防、治疗疾病的物质,Ancient：Naturalproducts(Plants,AnimalsandMinerals),Modern：ActiveprinciplesofnaturalproductsArtificialSynthetics生物技术药物（Biotechdrugs),药物来源(Sourceofdrugs),(Rawopium),(Opiumtincture),(Poppy),毛地黄(foxglove)颠茄(deadlynightshade)地高辛(digoxin)阿托品(atropine),吴茱萸,吴茱萸次碱（Rutaecarpine）,?,SwitzerlandsRochehasproducedthreeofbiotechs10best-sellingdrugs:RituxanforNon-Hodgkinslymphoma,Herceptinforbreastcancer,andAvastin,apotentialblockbusterwhichisstillintestingforuseonupto30differentcancers.,Value:$42.6billionAnnounced:July2008,1.阐明药物的药效、药动学,二、药理学的任务,3.创造、寻找新药,2.阐明生命化学过程,HighRiskProcess:11-15Years,$800MM+,100设计方案,合成,筛选,CandidateMedicineTestedin3-10,000Patients(PhaseIII),TheLongRoadtoaNewMedicine,I期临床试验,II期临床试验,III期临床试验,临床前安全有效性,药物制剂,候选化合物,初步安全有效性研究,设计,申请证书,上市,ProcessofDrugDevelopment,VI期临床试验,国际上比较通用的一般分为以下四期第一期：临床药理学毒理学研究，在健康志愿者身上进行，主要解决药物的安全问题而非疗效。第二期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。第三期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，病例数较大，并与当前的标准疗法比较。第四期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的病死率和死亡率的研究。,药物临床试验,我国新药审批办法规定临床试验分为I、II、III、IV期I期临床试验：初步的临床药理学和人体安全性评价试验II期临床试验：随机盲法对照临床试验III期临床试验：扩大的多中心临床试验IV期临床试验：新药上市后的监测,反应停(沙利度胺),动物无致死量，“无毒性”镇静剂1957西德上市，在欧洲被广泛用于妊娠反应1961报告与海豹肢畸胎有关（妊娠4-6周100mg即致），59-62年发生10000余例,海豹肢畸胎(Phocomelia),FrancisKelsey,1,为什么美国躲过这一劫?,一家小制药公司(Richardson-Merrell公司)获得“Thalidomide”在美国的经销权，于1960年以商品名“Kevodon”向FDA提出上市销售申请。当时刚到FDA任职的坚定的怀疑主义者FrancesKelsey医学博士负责审批该项申请。她怀疑该药会对孕妇有不良作用，影响胎儿发育。公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。但是F.Kelsey坚持要有更多的研究数据方可能批准。FrancesKelsey博士的高度警戒性源自对患者用药安全的责任心和高超的专业素质，她曾于40年代研究过抗疟药奎宁及其代谢物的毒理学，发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区别。,FDA的荣誉与贡献,为表彰她FrancesKelsey博士以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生，JohnF.Kennedy总统于1962年8月2日授予她总统勋章。从此，FDA也声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理，授予FDA更多的权力，要求新药在获准上市前必须经过严格的试验，提供药物不良反应和中长期毒性的数据;必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。,三、药理学的形成和发展(HistoricalHighlights),古埃及、苏美尔、巴比伦、印度,1500BC,埃及,亚伯斯古医籍(Eberspapyrus)1500BC，印度草医学，100BC100用梵语编撰草药方剂,“神农本草经”(ShengNongsHerbalClassic)我国2700BC，草药方剂治病汉代(206BC220)正式编撰“神农本草经”（约公元一世纪成）载药365种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄历代均有修订、增补，愈臻完善,“新修本草”（载药884种）（我国第一部政府颁发的药典）,历27年,明末1578年成52卷，190万字收药1892种插图1160幅药方11000条英、日、德、俄、法、拉丁7种文字,“本草纲目”（CompendiumofMateriaMedica),李时珍,18世纪末生理学和化学发展为现代药理学发展奠定基础,法国生理学家FrancoisMagendie(1783-1855)研究哺乳动物生理学,1806年德国药剂师FredrickSurturner(1783-1841)从罂粟中分离出吗啡。纯化合物的出现使能重复定量给药，从而产生科学药理学,ClaudeBernard(1813-1878，法国)证实箭毒（arrowpoison，curare）作用于神经-肌肉接头，药物作用机制的最早研究。,RudolfBuchheim(1820-1879)：药物作用为细胞和药物相互作用所致，“受体”理论前驱建立第一个药理学实验室，写出第一本药理学教科书，爱沙尼亚药理学教授,OswaldSchmiedeberg(1838-1921)德国药理学家，现代药理学创始人，提出一系列药理学概念：构效关系药物受体选择性毒性,3000BC,1600AD,1800,1900,1970,2000,Therapeutics,MagicalPotionsHerbalRemedies,Chemistry,NaturalProducts,ChemicalStructure,SyntheticChemistry,Pharmacology,Pharmacology,BiomedicalScience,Pathology,Physiology,Biochemistry,MolecularBiology,生理学系统：心血管、神经、呼吸、免疫、生殖药理学,药理学,解剖学层次：细胞、分子药理学,相关学科和范围：临床、遗传、生化药理学,机体发育阶段：妊娠、老年药理学,其他：时辰药理学、药物经济学,我校药理学发展,1945叶雨文教授（1916-2001）开课1954成立药理学教研室1981博士学位授予学科2002成立药学院和临床药理研究所（两个校属二级院、所）2002国家重点学科2004国家精品课程2006机能实验室国家示范中心2009机能实验学省级优秀教学团队2010湖南省优势特色重点学科（600万元）,我校药理学科在我国老一辈著名药理学家叶雨文教授、陈修教授、郭兆贵教授的开拓、带领下，经过几代人的努力，现在已经形成了遗传药理学、心血管药理学、临床药理学、分子药理学四个稳定的科研方向。,中国工程院院士1名湖南省芙蓉学者1名、中南大学升华学者4名博士生导师16名教育部“新世纪创新人才支持计划”资助教师2名,周宏灏院士（临床药理研究所）,李元建院长（药学院）,心血管研究湖南省重点实验室2012.03,欢迎报考！,第二章,药物代谢动力学Pharmacokinetics,WhydoweneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!,(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,Drugatabsorptionsite,Metabolites,Excreteddrug,Druginbody,用药后药物在体内量的变化曲线,1,第一节药物分子的跨膜转运,第二章,DrugTransport,一、药物通过细胞膜的方式：,简单扩散,载体转运主动转运易化扩散,简单扩散,滤过,载体转运主动转运易化扩散,1简单扩散(被动扩散）-主要方式(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关,酸性药(Acidicdrug):HAH+A碱性药(Alkalinedrug):BH+H+B(分子型),离子障（iontrapping）分子极性低，疏水，溶于脂，可通过膜离子极性高，亲水，不溶于脂，不通过分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少,Ka=,H+AHA,pKa=pH-log,AHA,AHA,10pH-pKa=,酸性药,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,pH-pKa=log,AHA,Ka=,H+BHB,pKa-pH=log,BH+B,BH+B,10pKa-pH=,碱性药,pH和pKa决定药物分子解离多少,A+H+HA,HAH+A,AHA,10pH-pKa=,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa=2,酸性,=107-2=105,AHA,10pH-pKa=,=104-2=102,总量100001,总量101,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问题,患者，男，47岁，因神志不清12h于2004年5月30日入院。患者有“癫痫”病史17年，在家中间断服“苯巴比妥、苯妥英钠”抗癫痫治疗，时有癫痫小发作，持续35min后缓解。入院前12h患者服了大量的苯巴比妥片剂后出现神志不清，家人发现后送往当地医院洗胃、输液等治疗，病情无好转而转入我院。入院查体:体温37.2，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压110/75mmHg。深昏迷状，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射迟钝、颈软。两上肺呼吸音粗，下肺呼吸音低，可闻及湿罗音，心率90次/min，律齐，未闻及杂音。腹平软，肝、脾不肿大。神经反射消失。入院诊断为重度苯巴比妥中毒。入院后给予甘露醇脱水、利尿，防治脑水肿。纳洛酮4.8mg每天持续24h均匀静脉点滴促苏醒;输液，5%碳酸氢钠250ml静脉点滴碱化尿液，促进药物排出;抗感染，维持水电解质及酸碱平衡;输氧等治疗，并严密监测生命体征改变，于5月31日205时突然呼吸停止，立即给予气管插管并给予呼吸机控制呼吸，尼可刹米3.75g每天持续24h均匀静脉点滴兴奋呼吸中枢，监测血气分析调节呼吸机IPAP、EPAP压力以纠正酸碱失衡，血压反复下降达80/55mmHg，加用多巴胺120mg静脉点滴后血压渐恢复正常，给上述治疗4天后，患者仍呈深昏迷状，仍无自主呼吸，且肺部痰鸣音明显，拟行气管切开以利于痰液吸出，因家属不同意未执行。给予沐舒坦15mg静脉注射每日2次化痰，痰液有所减少。于6月3日1600时，经家属同意后，给予血液灌流树脂吸附治疗1次，灌流时间2h，4日上午患者时有呛咳，试停呼吸机见浅弱的呼吸运动，每分钟1820次，呼吸机调至ST/T模式辅助/控制呼吸，测血气分析SO298%，PO296mmHg，PCO236mmHg，pH7.37。6月4日600时再次行血液灌流树脂吸附治疗2h。4日晚上患者呛咳频繁，能睁眼，呼之有反应。停用呼吸机见较强的呼吸运动，每分钟2024次，拔除气管插管，改用面罩下呼吸机ST模式下辅助呼吸。6月5日患者神志完全清楚，能回答问题，呼吸平稳，停用呼吸机，停用尼可刹米及纳洛酮，监测血气分析正常，患者咳嗽，咳痰明显，继续给予抗感染及支持治疗，肺部痰鸣音渐减少，肺部感染控制后于6月10日出院。,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（1=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过,3主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,4易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体Glucose,Iron,MTX,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能,二、影响药物通过细胞膜的因素,药物解离度，脂溶度体液pH膜表面积、厚度、浓度差血流量（影响浓度差）,药物跨膜转运速度符合Fick定律,通透量（分子数/min）=（C1-C2）,面积通透系数,厚度,细胞转运蛋白的量和功能营养状况、蛋白质摄入量、基因多态性,第二节药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion,第二章,1吸收(Absorption)：从给药部位进入全身循环的过程,(1)口服给药(Oralingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,胃肠道各部位吸收面积口腔0.5-l.0(m2)直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,Fick扩散律（FicksLawofDiffusion）,通透量（分子数/min）=（C1-C2）,面积通透系数,厚度,影响口服吸收的因素药物颗粒大小、入溶率胃肠道pH内容物（饭前、饭后）蠕动度理化作用（如四环素与金属离子）,药物在制剂内,药物在溶液内,药物在体内,固态药物颗粒,崩解,溶解,吸收,药物生物利用度的基本过程,三个药厂生产的地高辛,血药浓度、吸收速度和量,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除(Firstpasselimination),（2）注射给药静脉注射给药：直接将药物注入血管肌内注射和皮下注射简单扩散滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过,肌内注射,（3）舌下给药,特点：吸收快；避开首过消除,如：异丙肾上腺素硝酸甘油甲基睾丸素,（4）呼吸道吸入给药(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）肺泡表面积100-200m2血流量大（肺毛细血管面积80m2）,（5）局部给药皮肤、粘膜（眼、鼻、阴道）吸收脂溶性药物可通过皮肤/粘膜进入血液硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏,2.分布(Distribution),药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。主要影响因素如下：,(1)血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding),DP,PT,KD+D,D,DPDP,DP,DP,KD,DPT-DP,DP,KD,DPT-DDP,DP,KD,DPT,DP,KD+DDP,可逆性（Reversibleequilibrium），结合量与D、PT和KD有关可饱和性（Saturable）DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性(Nonspecific毒性很低的药物t1/2如青霉素Gt1/2=1h，通常每6-12h给予很大剂量,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,Time,PlasmaDrugConcentration,加大剂量,Time,PlasmaDrugConcentration,缩短给药间隔时间,三、负荷量（Loadingdose）,首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量1.间歇给药采用每隔1个t1/2给药一次，首剂加倍2.静滴时：1.44第1个t1/2的静滴量静推（数学原理参见人卫教材P31累积因子R-给药间隔为t1/2时R=1.44）,负荷量（Loadingdose）,四、个体化治疗（individualizedtreatment)根据：正常人群中许多药物的F、CL、Vss存在很大差异，给予同一剂量不能获得同一或相近的靶浓度药物：强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等步骤：选择一个靶浓度（剂量）给药，获取相应的药动学参数（F、CL、Vss）后计算、修正靶浓度个体化治疗（临床药理）,第三章,药物效应动力学Pharmacodynamics,第一节药物的作用Action/EffectsofDrugs,第三章,一、药物作用和药理效应,药物作用(drugaction):药物对机体细胞药物靶点的初始作用-阿托品-M受体药理效应(pharmacologicaleffect)：药物引起的机体反应，是药物作用的结果。阿托品解痉兴奋作用：功能增强抑制作用：功能降低,特异性(specificity)：药物作用于特定的靶点（受体），阿托品-M受体,口干扩瞳解痉,特异性分子大小构形电荷,阿托品,M受体,药物作用,药理效应,阿托品M,腺体眼平滑肌心脏血管中枢神经系统,阻断,选择性,二、药物的治疗作用,有益、符合用药目的对因治疗对症治疗补充(替代)治疗,治疗剂量出现的与治疗无关的作用,1.副反应(Sidereaction),三、药物的不良反应,阿托品(Atropine),M受体阻断药,2.毒性反应(Toxicreaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸,急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis),苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦（宿醉）,长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月,3.后遗效应（Aftereffect）停药后残留在体内低于最低有效浓度的药物引起的生物效应,4.依赖性（dependence),长期反复使用药物后，一旦停药时出现一系列症状，迫使病人强烈要求继续用药以避免停药引起的不适,（1）精神依赖性：停药后病人出现主观不适，要求继续用药以维持精神上的欣快和安慰，但对机体无严重危害性，如乙醇,（2）躯体依赖性（生理依赖性）：用药欣快，停药后引起生理功能紊乱，发生戒断综合征（流涎、疼痛、精神失常、惊厥等），如：吗啡类、苯丙胺、巴比妥、苯二氮卓类等,5.停药反应(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重即反跳(Reboundreaction),长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,6.变态反应（Allergy）,仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。,7.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高,遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺、伯氨喹后可致溶血,8.继发反应（secondaryreaction）治疗剂量下治疗作用本身带来的间接结果。,二重感染,俗语云：“是药三分毒”！,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,本草衍义云：“用药如用刑，刑不可误，误即于人命；用药亦然，一误便隔生死”,药理学是基础与临床医学（合理用药）、医学与药学（新药研发）之间的桥梁学科,不学好药理学不可能成为一名优秀的医生，信不信由你，反正我信！没药好药理学还能成为一名优秀的医生，那肯定是一个奇迹！,第二节药物的量效关系Dose-effectRelationship,第三章,量效曲线（Doseresponsecurve）,C,logC,变异性(variability),最大效应(maximumeffect),药物浓度,效应强度,100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图,效能(maximumefficacy),药物浓度,效应强度,效应,药物浓度,100%,50%,0,半数中毒量（TD50或TC50）引起半数动物产生毒性反应的剂量或浓度,半数致死量（LD50或LC50）引起半数动物死亡的剂量或浓度,SomeAcuteOralLD50ValuesCategoryDoseSpeciesChemical(mg/kgbodyweight)Practicallynontoxic15000Slightlytoxic10000Mouse乙醇5000Moderatelytoxic4900Rat氯化钠750Rat阿托品500Highlytoxic250Rat胺甲萘(杀虫药)50Extremelytoxic13Rat对硫磷(杀虫药)5Supertoxic3Rat华法林0.4Duck黄曲霉素B1,治疗指数(TherapeuticIndex)表示药物安全性,LD1/ED99,安全范围(Safetyrange):最小有效量和最小中毒量之间的差距ED95与LD5之间的距离治疗窗(TherapeuticWindow)产生治疗效应的药物浓度范围适应多数人，少数可有毒性或无效,第三节药物作用机制MechanismsofDrugAction,第三章,改变理化条件影响细胞物质代谢影响生理物质转运、递质释放、激素分泌改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响核酸代谢影响免疫功能非特异性作用(甘露醇渗透压）作用于受体,药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）,药物与受体InteractionofDrugandReceptor,Anylargemoleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect,任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子,一、DefinitionofReceptor,Drugbindingtoreceptor,D+R,D-RComplex,Response,内源性配体,二、受体的特性,药物和特异性受体结合方式:(1)离子键（ionicbonds）(2)氢键（hydrogenbonds）(3)范德华力（VanderWaalsforces）(4)共价键（covalentbonds）,Receptor,药物,高敏感性（Sensitivity）：受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)高特异性（Specificity）/高选择性(Selectivity)高亲和力(Affinity)：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应可饱和性(Saturable):与受体数量有限有关可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换可调节性（regulability）:向上/下调节,mili,m(10-3)-micro,(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18),三、受体与药物的相互作用受体结合量与效应的关系：D+RDRE,=,受体总量RT=R+DR，故：DRDRTKD+D,反应平衡时：,受体相对结合量（DR/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,EDRDEmaxRTKD+D,=,=,KD值为EC50时的药物浓度值,D=0,效应为,0,D,K,D,DR/R,T,=100%,达最大效应,DR/R,T,=50%,即,EC,50,时，,K,D,=D,亲和力(Affinity),100%0,内在活性(Intrinsicactivity,),亲和力（pD2）相等，内在活性(Emax)不等,a,b,c,pD2,50,100,logC,E(%),亲和力（pD2）不等，内在活性(Emax)相等,x,y,z,50,100,E(%),pD2x,pD2y,pD2z,logC,激动药（Agonist）=100部分激动药(Partialagonist)0%100%拮抗药（Antagonist）=0,四、作用于受体的药物分类,降低亲和力，不改变内在活性增加剂量后激动药量效曲线平行右移,竞争性拮抗药(Competitiveantagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,Agonist+antagonist,Increasedagonist+antagonist,激动药递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药）,最大效应（%）,剂量比(Doseratio),增加后的激动药剂量（D）原激动药剂量（D）,剂量比为2时（D/D=2）竞争性拮抗药浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,拮抗参数(antagonistparameter,pA2,)pforlogarithm,likepH;Aforantagonist,非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax,激动药,对数药物浓度,最大效应（%）,机制：拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响,储备受体(Sparereceptors)通常全部受体被占领才产生Emax高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应意义：提高激动药的敏感性,Sparereceptors(receptorreserve),MagnitudeofresponseISNOTproportionaltoreceptoroccupancy,五、受体类型(Receptorclasses),ligandgatedionchannels配体门控离子通道型受体（离子通道型受体)2.Intracellularreceptors细胞内受体（转录因子）3.G-protein-coupledreceptorsG蛋白耦联受体4.Tyrosinekinaselinkedreceptors酪氨酸激酶受体,1.配体门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜,受体活化离子通道开放膜去极化或超极化,2.G-蛋白耦联受体(Gprotein-coupledreceptor)配体最多，其作用需G-蛋白参与,肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,G-蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，、亚单位组成Gs：激活ACcAMPGi：抑制ACcAMP,3.酪氨酸激酶受体（Tyrosinekinaselinkedreceptors）细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应,4.细胞内受体（IntracellularReceptor）,配体皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D,IntracellularMechanism:Stero