化学制药技术与环保

化学制药技术课件布洛芬的制备,组员：蒋在菲、劳旺丽、史文艳、韩东马迪伦、李涛08化三,目录,药物概述布洛芬发展、发现布洛芬的合成路线（设备以及设备材质特点）布洛芬药理作用布洛芬适应症布洛芬不良反应生产企业发展状况,概述,通用名：布洛芬其他名称：异丁苯丙酸，异丁洛芬，拔怒风，芬必得。化学名：2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸英文名：IBUPROFEN分子式：C13H18O2分子量：206.28,布洛芬发展、发现,布洛芬是世纪年代和年代，在开发治疗类风湿关节炎的“超级阿司匹林”过程中长期研究的产物。将布洛芬誉为“超级阿司匹林”，意味着与当时的其他药物相比，疗效相同，但更具安全性。年，当人们发现几个有前途的化合物的临床试验结果令人失望后，选择性地开发了布洛芬，布洛芬的半衰期比较短，并且胃肠道耐受性良好。布洛芬年在英国上市，年在美国上市。年布洛芬在英国成为第一个可以通过非处方药方式销售的非类固醇类抗炎药（），第二年（年），布洛芬在美国也成为非处方药。布洛芬是一种非选择性环氧合酶（）抑制剂，最近的证据表明，其抗炎特性是通过调节白细胞活性、减少细胞因子产生、抑制自由基和信号转导等途径达成的。布洛芬可能也通过背角发挥中枢镇痛作用，其应用前景还可能包括在某些癌症和阿尔茨海默病老年痴呆症中具有的保护作用。布洛芬是由博士（后来成为教授并荣获英帝国勋章）和其领导的团队科研专家、化学家博士（图）共同发现的。最初，研究的目的是发明一种“超级阿司匹林”，从而获得一种与阿司匹林疗效相当但严重不良反应更少的治疗类风湿关节炎的替代药物。而其他药物，如保泰松，发生粒细胞缺乏症的危险性很高；皮质类固醇类药物，在使用剂量比普通处方剂量稍高时，则带来肾上腺抑制以及其它不良反应如胃肠道溃疡等的高危险性。决定寻找一种具有良好胃肠道耐受性的药物，这一特性对目前所有的来说都特别重要。,在世纪年代，许多研究都在寻找治疗类风湿关节炎的新药。令人失望的是，多种化合物中没有优于阿司匹林的药物。当时，正在研究吲哚乙酸衍生物，并从中提取出了吲哚美辛。意识到一种成功的药物应该有三种药理学特性抗炎、止痛和退热。开始研究乙酸苯酯类化合物。新的药物乙酸苯酯类引起了人们的兴趣。虽然在狗的试验中发现，某些此类药物有致溃疡的危险性，但是意识到，这种现象可能是由于药物清除的半衰期比较长造成的。在这类药物中有一种化合物布洛芬的半衰期比较短，仅小时。在筛检出来的替代药中，布洛芬虽然不是最有效的，却是最安全的。年，布洛芬成为最有发展前途的候选药物.布洛芬的第一个随机临床试验是由博士在英国进行的，试验选择了个类风湿关节炎病人。年月，他报告说，在一星期的治疗中，每天毫克的布洛芬和每天克的阿司匹林效果相同。在英国，随着临床经验的积累，治疗类风湿关节炎的推荐剂量也由最初的剂量增加到每天毫克，直至最后的每天克。在年布洛芬引入美国时，其治疗类风湿关节炎的推荐剂量已是每天克。经过多年关节炎治疗的成功应用和广泛的、给人深刻印象的安全记录积累之后，年在英国和年在美国，布洛芬成为了非处方药，每天的推荐剂量是毫克。,布洛芬合成线路,是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产,2-(4-异丁苯基)丙醛制布洛芬有两种方法，其一为氧化法，即用重铬酸钠氧化；其二为醛肟法，即先使羟胺与2-(4-异丁苯基)丙醛反应，得中间体2-(4-异丁苯基)丙醛肟，再经消除和水解等反应制得布洛芬。醛肟法方法由于不使用重铬酸钠，后处理更方便，还避免了环境污染等问题，此外，以水作溶剂，操作安全，该法已应用于制药工业生产,布洛芬设备名称、材质、特点,布洛芬药理作用,【药代动力学】口服易吸收，与食物同服时吸收减慢，但吸收量不减少。与含铝和镁的抗酸药同服不影响吸收。血浆蛋白结合率为99%。服药后1.22.1小时血药浓度达峰值，用量200mg时，血药浓度为2227g/ml，用量400mg时为2345g/ml，用量600mg时为4357g/ml。一次给药后t1/2一般为1.82小时，服药5小时后关节液浓度与血药浓度相等，以后的12小时内关节液浓度高于血浆浓度。本品在肝内代谢，60%90%经肾由尿排出，100%于24小时内排出，其中约1%为原形物，一部分随粪便排出。,布洛芬适应症,本品为非甾体抗炎药。适用于：1缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状，无病因治疗及控制病程的作用。2治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等。3急性的轻、中度疼痛如：手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛等。4对成人和儿童的发热有解热作用。,布洛芬不良反应,1消化道症状包括消化不良、胃烧灼感、胃痛、恶心、呕吐，出现于16%长期服用者,停药上述症状消失,不停药者大部分亦可耐受。少数(1%)出现胃溃疡和消化道出血,亦有因溃疡穿孔者。2神经系统症状如头痛、嗜睡、晕眩、耳鸣少见，出现在1%3%患者。3肾功能不全很少见，多发生在有潜在性肾病变者；但少数服用者可出现下肢浮肿。4其他少见症状有皮疹，支气管哮喘发作、肝酶升高、白细胞减少等。5用药期间如出现胃肠出血，肝、肾功能损害，视力障碍、血象异常以及过敏反应等情况，即应停药。【禁忌】对阿司匹林或其他非甾体类消炎药过敏者对本品可有交叉过敏反应，对阿司匹林过敏的哮喘者，本品也可引起支气管痉挛。对这类患者禁用本品。,布洛芬国内、外生产企业现状,目前全世界布洛芬年生产能力已达2万余吨，年产量为1万多吨。德国巴斯夫公司自20世纪90年代起经过不断扩产和兼并，生产规模已达到8000吨左右，成为全球第一大生产厂商。美国的Albemarle公司年生产能力为4000吨左右，美国的另一大布洛芬生产厂乙基公司拥有年产3000吨的规模。这些布洛芬生产的巨头，都分别拥有自己的核心技术，选择使用适合自己的工艺路线，其生产规模庞大，有稳定的原料来源，合理的中间体配套能力，较高的化学工程和科学管理水平，从而得到综合经济效益和规模优势。长期以来，占据了世界布洛芬生产的绝大部分市场份额。,目前在美国和欧洲的OTC解热镇痛药市场中，布洛芬和扑热息痛、阿司匹林为销售量最大的三种药物，占市场销售额的90以上，其中布洛芬占25左右。美国是世界上最大的布洛芬市场，多年来，美国一直占世界布洛芬市场的50左右，欧洲和日本分别占世界市场的25和10左右。现在，布洛芬在我国主要应用于止痛、抗风湿等方面，而在感冒、退热方面的应用不太多，远远低于扑热息痛和阿司匹林。目前我国持有布洛芬制剂生产批准文号的医药企业多达几十家，但国内市场布洛芬销售额的绝大部分被天津中美史克公司生产的“芬必得”缓释胶囊所占有。该品牌利用雄厚的资金大做广告，销售额远远领先于其它布洛芬品牌的品种，国产布洛芬制剂销售额只是它的一个零头。,虽然布洛芬制剂在我国医药市场上的销售额不少，但每年使用的布洛芬原料药却不多，仅有几百吨。而每年国内市场消耗的扑热息痛原料药达到万吨左右，阿司匹林也有5千吨左右。这主要是布洛芬制剂的售价较高，销售量不大。如市场热销的“芬必得”缓释胶囊，300mg10粒一盒的市售价格近20元，平均每粒近2元。前不久，国家公布的部分药品价格指导意见表中，300mg10粒一盒的布洛芬缓释胶囊最高价为9元，比原料降低了一半左右。价格降低后，预计今后市场销售量将会有较大发展。布洛芬是一个疗效较好，不良反应较小的好品种，国外市场普及率很高。目前我国布洛芬市场的销售额虽然较高，但销售量不大，今后市场潜力还很大。,现在，国内绝大部分市场份额被中美史克的“芬必得”缓释胶囊占领，国产布洛芬制剂的市场份额小得可怜，也没有叫得响的品牌。而同样是解热镇痛的扑热息痛，虽然我国市场上“日夜百服咛”、“泰诺”、“必理通”等国外品牌大行其道，但国产的“白加黑”、“快克”等许多产品无论是销售额还是知名度都不逊色于国外品牌。因此，我国企业应下大力气开发多种布洛芬制剂，采取小包装和低价格，加强宣传和推广，创出中国的布洛芬品牌，占领更多的市场份额。,建议,1.目前我国布洛芬原料药生产企业规模偏小、产量偏少，成本偏高，在国际市场上没有竞争力。从长远看，布洛芬是一个市场前景看好的解热镇痛药大品种。面对入世和全球经济一体化，没有规模优势很难在市场竞争中立足。国内生产企业应适当扩大规模和产量，将其做大做强，也可以考虑和国外生产的巨头合资、联合和重组，借助国外企