PCR心血管生物疾病知识

1,心脑血管个体化治疗PCR基因检测生物疾病背景知识,江西东森科技发展有限公司市场部,生物遗传学,2,DNA及生理结构图,分子基因学基本知识,染色体：遗传物质深度压缩形成的聚合体，位于细胞核内（一般情况下呈染色质存在）DNA：脱氧核糖核酸，组成遗传物质的基本单位。多个DNA分子组合成链,DNA,DNA链,染色体,氨基酸：构成人体的基本分子之一。多肽：多个氨基酸组合成链形成多肽。蛋白质：多个多肽组合并进行三维的空间变化，具备生物活性，即称为蛋白质。,氨基酸,多肽,蛋白质,DNA,RNA,蛋白质,转录过程：即DNA经过一对一的转化，变为RNA链,翻译过程：RNA链经过一对一的匹配，转化为蛋白质，构成人体各重要组成部分,生物基因图解,位点：基因在染色体上占有的特定位置叫基因位点,基因位点不同决定每个个体的差异性。基因型：一个个体在不同位点所具有的特殊基因类型。双倍体90(2):328-32.JAmCollCardiol.2010Jul20;56(4):321-41.,25,CYP2C19突变频率,无活性凝血因子,维生素K的氧化还原酶,有活性凝血因子,凝血,编码,靶点,代谢,VKORC1,华法林,CYP2C9,27,28,CYP2C9和VKORC1突变频率,他汀类药物,编码,SLCO1B1,肝脏,OATP1B1,血液,不良反应增加肌病风险上升,肌病发生原理,30,2016成人血脂异常指南建议的他汀类药物治疗的剂量强度,ApoE基因型与表型,SLCO1B1频率分布,ApoE基因型频率分布,心血管疾病,35,疾病类别及治疗,心血管疾病,前言,心脑血管意外是一种严重威胁人类特别是中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理心脑血管疾病具有“发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高、并发症多”“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人,前言,心血管疾病心血管病，是由于动脉血管内壁有脂肪、胆固醇等沉积，并伴随着纤维组织的形成与钙化等病变，即动脉硬化这种病变发展至心脏冠状动脉时则形成冠心病，包括：心绞痛、心肌梗死以及急性死亡,前言,心血管疾病从正常动脉到无症状的动脉粥样硬化、动脉管腔狭窄，需要十余年到几十年的时间但从无症状的动脉粥样硬化到有症状的动脉粥样硬化，如冠心病或脑中风，只需要几分钟,前言,心血管疾病很多病人因为毫无思想准备，也没有预防措施，所以死亡率很高心脏病、高血压、高脂血症等都属于心血管病,脑血管疾病脑血管病，是指由于各种原因导致的脑血管的堵塞或破裂，致使脑血管功能障碍，引起相关症状脑血管病是一种危害人民健康，威胁生命，影响劳动力的常见病和多发病,前言,前言,脑血管疾病常见的脑血管病大致可以分为缺血性脑中风和出血性脑中风出血性脑中风，比如脑出血；缺血性脑中风比如脑血栓、脑栓塞等,前言,冠状动脉性心脏病心绞痛心肌梗塞高血压高脂血症,一、冠状动脉性心脏病,冠状动脉性心脏病(coronaryarteryheartdisease,CHD)简称冠心病，是一种最常见的心脏病冠心病是指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌机能障碍和(或)器质性病变，故又称缺血性心肌病CHD是多种冠状动脉病的结果，但冠状动脉粥样硬化占冠状动脉性心脏病的绝大多数(95%-99%),一、冠状动脉性心脏病,冠心病的发病因素年龄与性别：40岁以后冠心病发病率升高，女性绝经期前发病率低于男性，绝经期后与男性相等高脂血症：除年龄外，脂质代谢紊乱是冠心病最重要预测因素高血压：高血压与冠状动脉粥样硬化的形成和发展关系密切,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的发病因素吸烟：吸烟是冠心病的重要危险因素，是唯一最可避免的死亡原因，冠心病与吸烟之间存在着明显的用量-反应关系糖尿病：冠心病是未成年糖尿病患者首要的死因，冠心病占糖尿病病人所有死亡原因和住院率的近80%,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的发病因素肥胖症：已明确为冠心病的首要危险因素，可增加冠心病死亡率。肥胖被定义为体重指数(BMI=体重(kg)/身高平方(m2)在男性=27.8,女性=27.3久坐生活方式：不爱运动的人冠心病的发生和死亡危险性将增加一倍尚有遗传,饮酒,环境因素等,一、冠状动脉性心脏病,根据其临床症状，冠心病可分为5型心绞痛型心肌梗塞型无症状性心肌缺血型心力衰竭和心律失常型猝死型,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛心绞痛是冠状动脉供血不足，心肌急剧、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症其特点为阵发性的前胸压榨性疼痛感觉，可伴有其他症状，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛常发生于劳动或情绪激动时，每次发作35min，可数日一次，也可一日数次，休息或用硝酸酯制剂后消失本病多见于男性，多数病人在40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见的诱因,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛心绞痛的直接发病原因是心肌供血不足，而心肌供血不足主要缘于冠心病如果血管中脂肪不断沉积，就会形成斑块；这种斑块如果发生在冠状动脉，就会导致冠状动脉缩窄，进一步减少其对心肌的供血，也就形成了所谓的冠心病,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛其中冠状动脉内脂肪不断沉积逐渐形成斑块的过程又称为冠状动脉硬化,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛,左冠状动脉,右冠状动脉,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛发作时的治疗休息发作时立刻休息，一般病人在停止活动后症状即可消除药物治疗可使用作用快的硝酸酯制剂。这类药物除扩张冠状动脉，降低其阻力，增加其血流量外，还通过对周围血管的扩张作用，减少静脉回心血量，减轻心脏的负担，从而缓解心绞痛,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛发作时的治疗硝酸甘油置于舌下含化，使迅速为唾液所溶解而吸收，12分钟即开始起作用，约半小时后作用消失；对约92%的病人有效，其中76%在3分钟内见效延迟见效或完全无效时提示病人并非患冠心病或患严重的冠心病，也可能所含的药物已失效或未溶解，如属后者可嘱病人轻轻嚼碎之继续含化,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛发作时的治疗长期反复应用可由于产生耐药性而效力减低，停用10天以上，可恢复有效。近年还有喷雾剂和胶囊制剂可用不良作用有头昏、头胀痛、头部跳动感、面红、心悸等，偶有血压下降，因此第一次用药时，病人宜取平卧位，必要时吸氧,一、冠状动脉性心脏病,心绞痛发作时的治疗二硝酸异山梨醇（消心痛）：可用510mg，舌下含化，25分钟见效，作用维持23小时或用喷雾剂喷入口腔，每次1.25mg，1分钟见效,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞心肌梗死是指心肌的缺血性坏死，为在冠状动脉病变的基础上，冠状动脉的血流急剧减少或中断，使相应的心肌出现严重而持久地急性缺血，最终导致心肌的缺血性坏死发生急性心肌梗死的病人常有持久的胸骨后剧烈疼痛、发热等,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞心肌梗死属冠心病的严重类型心肌梗死的原因，多数是冠状动脉粥样硬化斑块或在此基础上血栓形成，造成血管管腔堵塞所致,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞的治疗心脏支架手术是最近20年来开展的治疗冠心病的新技术简单的说，心脏支架手术治疗的过程是穿刺血管，使导管在血管中前行，到达冠状动脉开口处，用特殊的传送系统将支架输送到需要安放的部位，放置、撤出导管，结束手术,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞的治疗,球囊血管成形术,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞的治疗,支架术,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞的治疗病人在局部麻醉的情况下，接受手术，一般在穿刺24小时后就可以下床，手术过程并不复杂一般术后三天即可出院,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞的治疗做了支架，血管通了，原来缺血的心肌获得血供，病情缓解了，但不能认为冠心病就好了，因为支架内还可继续“长出”动脉粥样硬化斑块，使血管腔再度狭窄而最新的有药物涂层的支架，可使支架内再狭窄发生率由原来的20%降低到10%以下，为更多的冠心病患者架起了生命通道,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞的治疗搭桥手术顾名思义，是取病人本身的血管（如胸阔内动脉、下肢的大隐静脉等）或者血管替代品，将狭窄冠状动脉的远端和主动脉连接起来，让血液饶过狭窄的部分，到达缺血的部位，改善心肌血液供应，进而达到缓解心绞痛症状，改善心脏功能，提高患者生活质量及延长寿命的目的,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞的治疗这种手术称为冠状动脉旁路移植术，是在充满动脉血的主动脉根部和缺血心肌之间建立起一条畅通的路径因此，有人形象地将其称为在心脏上架起了“桥梁”，俗称“搭桥术”,一、冠状动脉性心脏病,心肌梗塞的治疗,搭桥术,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防了解易患因素男性在40岁后冠心病发病率升高，女性绝经期前发病率低于男性，绝经期后与男性相等，冠心病家族遗传也是冠心病的危险因素,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防了解易患因素因此，这些人群定期体检是很重要的，并且要预防高血压、血脂异常和糖尿病的发生。一旦患有高血压、血脂异常和糖尿病，除重视危险因素干预外，更要积极控制好血压、血脂和血糖,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防纠正9个危险因素冠心病严重影响患者的生活和工作，甚至对患者的生命构成严重的威胁虽然冠心病是中老年人的常见病和多发病，但其动脉粥样硬化的病理基础却是从少儿期开始的,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防纠正9个危险因素这其间的几十年，为预防工作提供了极为宝贵的时间冠心病9个容易并可能被纠正的危险因素：血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病、腹型肥胖、缺乏运动、每日摄入的水果和蔬菜减少、大量饮酒和社会心理因素,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防吸烟者应力劝戒除，吸烟不光是动脉硬化的危险因素，也是心绞痛、心肌梗死和再梗死的危险因素嗜烟者冠心病发病率和病死率是不吸烟者的26倍，与每日吸烟支数呈正比心肌梗死后恢复的患者，继续吸烟者再梗死发生率大约为不吸烟或吸烟已戒除者的倍,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防挪威多研究中心显示，在心肌梗死后17个月中，戒烟者较继续吸烟者再梗塞减少45，在3年后，戒烟者较吸烟者心脏原因死亡及再梗死明显降低被动吸烟与吸烟者有相同危险，故应力劝患者的亲属戒烟，患者恢复工作后最好应在无烟环境中工作,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防吸烟可能诱发冠状动脉痉挛，血小板聚集，减低冠状动脉及侧支循环储备能力伴有高胆固醇血症者，吸烟程度与冠状动脉粥样硬化病变呈高度相关，吸烟可使冠状动脉病变加重，这些可能都地易诱发再梗死的原因,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防改善生活方式20世纪60年代以前，美国冠心病的发病率和死亡率一度曾上升很快，但自此以后，冠心病发病率和残废率却有大幅度的下降究其原因，主要归功于生活方式的改善,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防改善生活方式即减少胆固醇的摄入和控制吸烟等，从而降低了发生冠心病的危险因素但在我国，随着人们生活水平的提高，膳食结构的不合理、吸烟等易患因素的影响，使冠心病的发病率和残废率呈逐年上升的趋势,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防饮食习惯与冠心病之间有密切关系平时喜欢吃高胆固醇食物的人，冠心病的发病率明显升高因此，应提倡健康的生活方式：戒烟；膳食结构合理，避免摄入过多的脂肪和大量的甜食；加强体育锻炼，经常运动,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防饮食习惯与冠心病之间有密切关系有证据显示，每周做23次中等强度以上的运动，可减少得心脏疾病的危险但突然做剧烈运动很危险，必须循序渐进地进行超重和肥胖者更应主动减少热量摄入，并加大运动量,一、冠状动脉性心脏病,冠心病的预防饮食习惯与冠心病之间有密切关系精神压力对冠心病的影响容易被人们所忽视，平时应寻求各种途径来调解生活上的压力可以通过培养业余爱好或运动来缓解日常生活中的紧张情绪,二、高血压,高血压是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高(=140/90mmHg),二、高血压,二、高血压,二、高血压,高血压诊断标准,二、高血压,高血压诊断标准,二、高血压,易患人群父母、兄弟、姐妹等有高血压病史者肥胖者过分摄取盐分者过度饮酒者,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”盐已逐步被世界公认为“秘密杀手”在工业发达的西方国家，被盐送进坟墓的生命比有害化学物质造成的受害者还要多,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”西方国家的居民，已逐步养成吃生菜和水煮蔬菜；在餐桌上放盐瓶，用餐时自己撒上少许盐的饮食习惯,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”在日本，从第二次世界大战结束后的初期的艰难日子，到20世纪末，随着生活条件的改善，人们已从吃咸鱼干到吃大量新鲜蔬菜、水果，平均摄盐量由每人每天29g下降到10g以下,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”老年人“口味重”，年轻人“口味淡”，这种饮食习惯上的改变是日本人高血压发病率逐年下降的一个主要原因随之中风患者也明显减少,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”据统计，中国的北方，特别是东北地区，由于气候寒冷，蔬菜、水果较少，平均每人每天吃盐12-18g，而在南方就较低，从而造成东北地区男性高血压发病率比南方如上海地区，要高1倍左右,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”看看中国人的饮食习惯，早餐往往是稀饭、馒头加各类咸菜（或腐乳），单一块4cm见方的腐乳就约含盐5g，一小碟咸菜（如榨菜）含盐4g这样，每天一块腐乳就已达到世界卫生组织规定的日食盐摄入标准（4-6g）,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”另外，我国许多人平时在烧菜或烧汤时都有放味精的习惯，而1g味精含盐0.5g许多蔬菜如空心菜、豆芽、虾类、紫菜里都含有一定的钠盐,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”在日常生活中，同样进食高盐食品，有的人血压会升高，有的人血压不升高，通过对5000余人的调查发现，其中盐敏感者达30%，而高血压病人中的盐敏感者达60%,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”这些敏感者日常摄盐量并不比正常人高，只是因为他们具有遗传性肾排钠障碍，易于发生体内钠的潴留，才导致高血压的发生,二、高血压,远离高血压低盐盐，危害生命的“秘密杀手”那么，为什么要全民限盐呢？因为盐不但可以使不少人发生高血压，而且还会直接损伤全身各处的血管壁，引起血管硬化，导致心肌梗死或肾功能衰退,二、高血压,远离高血压减肥体重减少1公斤，血压下降1毫米汞柱一胖生百病，肥胖会导致一些可危及生命的疾病。高血压和肥胖是一对“好兄弟”，它们形影不离高血压病人中一半左右是胖子，而肥胖人群中有一半是高血压,二、高血压,远离高血压减肥要预防高血压的发生，其中首要的一个问题就是要防止肥胖的发生什么人需要减肥呢？计算自己是否达到理想体重的方法是通过计算体重指数（BMI），当BMI超过24时就要引起重视；发现自己超重了，就应及时减肥,二、高血压,远离高血压减肥运动是减肥的良方，快走、跑步、游泳、骑自行车都很适合“快走”是简单易行的运动方式，通常每次锻炼时间应超过30分钟，并逐步延长到1小时应该尽量少吃油腻饮食、限酒，控制总摄入量，防止因肥胖引起高血压,二、高血压,远离高血压减压不良心理因素可导致高血压现在社会上竞争激烈，工作节奏明显加快，不少人由于工作压力过大，心理状态容易产生不平衡，心血管疾病发生的比率会随心率增加而直线上升,二、高血压,远离高血压减压心理健康是指个人、人群以及生活环境之间能否保持良好的协调，能否正确对待自己、别人和社会的一种心理状态要重视心理健康，重视性格修养，面对压力要保持良好的心理状态和健康的生活方式,二、高血压,远离高血压戒烟限酒酗酒是高血压、中风的主要原因之一，特别是饮高度酒精含量的白酒俄罗斯人喜欢喝伏特加酒，中风在世界上“名列前茅”；而欧洲人不饮白酒，多喝葡萄酒和啤酒，中风明显要少,二、高血压,远离高血压戒烟限酒喝一杯白酒（2两），必定会引起心率加快，血压上升，长期饮酒会成瘾，形成恶性循环，并常以中风告终,二、高血压,远离高血压戒烟限酒吸烟会导致高血压研究证明，吸一支烟后心率每分钟增加5-20次/分，收缩压增加10-25mmhg这是为什么呢？,二、高血压,远离高血压戒烟限酒因为烟叶内含有尼古丁（烟碱）会兴奋中枢神经和交感神经，使心率加快，同时也促使肾上腺释放大量儿茶酚胺，使小动脉收缩，导致血压升高尼古丁还会刺激血管内的化学感受器，反射性地引起血压升高,二、高血压,远离高血压戒烟限酒长期大量吸烟还会促进大动脉粥样硬化，小动脉内膜逐渐增厚，使整个血管逐渐硬化。同时由于吸烟者血液中一氧化碳血红蛋白含量增多，从而降低了血液的含氧量,二、高血压,远离高血压戒烟限酒动脉内膜缺氧，动脉壁内脂的含氧量增加，加速了动脉粥样硬化的形成因此，无高血压的人戒烟可预防了高血压的发生，有高血压的人更应戒烟,二、高血压,血脂是指血浆或血清中所含的脂类甘油三酯（TG）游离脂肪酸（FFA）胆固醇（CH）磷脂（PL）,三、高脂血症,动物脂肪,三、高脂血症,植物油,三、高脂血症,甘油三酯,三、高脂血症,甘油与脂肪酸,三、高脂血症,游离脂肪酸,饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸,三、高脂血症,胆固醇与脂肪,胆固醇,脂肪,三、高脂血症,雄激素,雌激素,胆固醇,胆固醇,三、高脂血症,磷脂,三、高脂血症,磷脂,三、高脂血症,磷脂,三、高脂血症,磷脂,三、高脂血症,高脂血症的临床表现脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化，产生冠心病和周围血管病等,三、高脂血症,高脂血症的临床表现由于高脂血症时黄色瘤的发生率并不十分高，动脉粥样硬化的发生和发展则需要相当长的时间，所以多数高脂血症患者并无任何症状和异常体征发现而患者的高脂血症则常常是在进行血液生化检验(测定血胆固醇和甘油三酯)时被发现的,三、高脂血症,高脂血症的预防限制高脂肪食品严格选择胆固醇含量低的食品，如蔬菜、豆制品、瘦肉、海蜇等，尤其是多吃含纤维素多的蔬菜，可以减少肠内胆固醇的吸收,三、高脂血症,高脂血症的预防限制高脂肪食品不过，不能片面强调限制高脂肪的摄入，因为一些必需脂肪酸的摄入对身体是有益的适量的摄入含较多不饱和脂肪酸（控制饱和脂肪酸）的饮食是合理的,三、高脂血症,高脂血症的预防限制高脂肪食品各种植物油类，如花生油、豆油、菜籽油等均含有丰富的多不饱和脂肪酸，而动物油类，如猪油、羊油、牛油则主要含饱和脂肪酸食物的胆固醇全部来自动物油食品，蛋黄、动物内脏、鱼子和脑等，含胆固醇较高，应忌用或少用,三、高脂血症,高脂血症的预防改变做菜方式做菜少放油,尽量以蒸,煮,凉泮为主，少吃煎炸食品限制甜食糖可在肝脏中转化为内源性甘油三酯，使血浆中甘油三酯的浓度增高，所以应限制甜食的摄入,三、高脂血症,高脂血症的预防减轻体重对体重超过正常标准的人，应在医生指导下逐步减轻体重，以每月减重12公斤为宜降体重时的饮食原则是低脂肪、低糖、足够的蛋白质,三、高脂血症,高脂血症的预防加强体力活动和体育锻炼体力活动不仅能增加热能的消耗，而且可以增强机体代谢，提高体内某些酶，尤其是脂蛋白酯酶的活性，有利于甘油三酯的运输和分解，从而降低血中脂质,三、高脂血症,高脂血症的预防戒烟，少饮酒适量饮酒，可使血清中高密度脂蛋白明显增高，低密度脂蛋白水平降低；因此，适量饮酒可使冠心病的患病率下降酗酒或长期饮酒，则可以刺激肝脏合成更多的内源性甘油三酯，使血液中低密度脂蛋白的浓度增高引起高胆固醇血症,三、高脂血症,华法林,一、华法林多靶点抑制凝血因子发挥作用,华法林通过维生素K依赖的多作用靶点来抑制凝血因子的a、a、a、a以来发挥其抗栓作用。,二、华法林有效预防房颤相关的卒中,以往的研究已经明确的证实这类药物能非常有效地降低卒中事件的发生率，降幅达67%；而且能使房颤患者的死亡率下降26%。,三、新型口服抗凝剂弥补华法林的局限,传统口服抗凝药物华法林的特点：需要常规抗凝监测；频繁的剂量调整；抗凝效果不可预测；狭窄的治疗窗（INR范围2.0-3.0）；药物-食物相互作用；药物-药物相互作用；缓慢起效/失效；华法林抵抗。,三、新型口服抗凝剂弥补华法林的局限,近年来涌现除了很多新型口服抗凝药物（NOAC），这些药物有很多方面的优势：稳定、可预测的抗凝效果；不受治疗床限制；起效迅速；无需常规抗凝监测；无食物相互作用；不经CYP450酶代谢，较少发生药物相互作用；特异性阻断凝血途径；良好的安全性。,四、华法林不可取代的地位,（一）人工瓣植入物/瓣膜病性房颤卒中预防现在NOAC类药物主要是在非瓣膜病房颤以及VTE的预防和治疗方面取得了证据。但是在瓣膜性心脏病以及机械瓣或生物瓣置换的患者中，目前NOAC类药物时没有评价的。新型口服抗凝药物达比加群在机械瓣置换术后的患者中进行了评价，可以看到这项研究是失败的血栓栓塞事件和出血事件都是明显增加的。因此，这项试验被提前终止了。这项研究直接导致了2014年AHA/ACC/HRS房颤指南中指出，对于植入机械人工心脏瓣膜的患者不能服用达比加群（B级推荐有害）。,四、华法林不可取代的地位,2014年AHA/ACC/HRS房颤指南对房颤合并人工心脏瓣膜抗栓治疗的推荐,四、华法林不可取代的地位,（二）冠心病伴房颤的抗栓治疗冠心病合并房颤的患者很多，在这个领域中的抗栓治疗就变得比较复杂。一项多中心、随机试验共纳入3630例心肌梗死后患者，随机分配到：华法林组（n=1216，目标INR:2.8-4.2）、阿司匹林组（n=1206，剂量160mg）或阿司匹林+华法林组（n=1208，阿司匹林75mg，华法林目标INR:2.0-2.5），以平价三种方案二级预防的疗效和安全性。结果显示华法林在冠心病二级预防中的作用是非常明确的。目前2014AHA/ACC/HRS房颤指南中仍然是推荐华法林+阿司匹林联合用于冠心病的二级预防，而不是NOAC类药物+抗血小板药物的联合治疗。当然NOAC类药物有关于此的研究也在进行当中，但疗效和安全性还有待于进一步证实。,四、华法林不可取代的地位,（二）冠心病伴房颤的抗栓治疗,四、华法林不可取代的地位,（三）肾功能不全新型口服抗凝药物在临床应用中有一个明确需要关注的问题就是其肌酐清除率的问题。因为它在不同的比例上是需要经过肾脏排泄的，而华法林几乎100%都是经过肝脏代谢的。所以，对肾功能下降的患者来说新型口服抗凝药的应用还是受到了很大的限制的。,四、华法林不可取代的地位,（三）肾功能不全,四、华法林不可取代的地位,2014AHA/ACC/HRS房颤指南对严重肾功能不全的患者推荐使用华法林抗凝,四、华法林不可取代的地位,（四）药物相互作用新型口服抗凝药物的优势之一是它的药物相互作用少，但是少不代表没有。那么在这些领域中依然是需要依赖华法林的应用的。,四、华法林不可取代的地位,（五）药物费用此外，治疗的费用也是不得不考虑的问题。华法林以低廉的价格在临床上有非常广阔的应用前景。,五、如何用好华法林,如何用好华法林仍然是在相当长的一段时间内需要我们关注的问题。（一）华法林的药理作用机制华法林的合理应用，首先要关注它的药理作用。,五、如何用好华法林,华法林主要是通过抑制这些凝血因子的活化从而起到抗栓的作用。同时也引起的短暂的高凝状态。但是对已经合成的这些凝血因子，华法林是没有作用的。因此，华法林只有等到已经生成的凝血因子代谢掉之后才能起到抗凝的作用。所以华法林抗凝作用出现的时间也是相对延迟的。,五、如何用好华法林,（二）影响华法林剂量差异的因素这些因素包括：遗传因素种族因素人口学特征：年龄、性别、体表面积等药物、食物等相互作用（影响PK、PD）机体的状态血浆VK水平,五、如何用好华法林,从总体上来说，这些影响因素可以分为两大类，一大类是遗传方面的因素，一大类是环境方面的因素。遗传因素对华法林剂量的影响。1、华法林转运：ORM1/ORM2、ABCb1；2、华法林代谢：CYP2C9、CYP3A4、CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A5；3、维生素K的摄入和循环再利用：VKORC1、CYP4F2、GGCX、CALU、APOE、EPHX1、NQO1、蛋白质二硫键异构酶（PDI）；4、维生素K依赖蛋白：F2、F7、F9、F10、PROC、PROS、PROZ、GAS6。其中红色标记的三个基因是目前全基因关联研究和临床实验证明的影响华法林剂量的遗传因素。其他基因变异对华法林剂量影响很小，或无影响。,五、如何用好华法林,五、如何用好华法林,正是基于对基因多态性的关注，美国FDA两次更新华法林药品说明书：1、2007年8月，美国FDA更新华法林的药品说明书，添加了VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林剂量的影响等信息。2、2010年1月，美国FDA再次更新华法林药品说明书，提供了一个基于VKORC1和CYP2C9基因型的华法林推荐剂量简明样表。,五、如何用好华法林,华法林剂量受遗传因素影响可以概括为：1、华法林相关的药物基因多态性VKORC1和CYP2C9；2、华法林的先天性抵抗，该类患者需高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关；3、凝血因子的基因突变。环境对华法林剂量的影响。所谓环境并不是真的指外在环境，而是指出了遗传因素之外的因素。,五、如何用好华法林,2012年的ACCP9有一个有关CYP2C9的表格，主要告诉大家有哪些药物、食物和状态会对华法林的状态产生影响。主要内容可以概括为两个方面：1、通过对华法林代谢酶CYP2C9的影响，加强或减弱华法林的作用；2、不同食物维生素K含量不同，影响华法林的作用。这不代表这么多种食物、药物都不能吃了，而是说我们要关注它们对华法林的影响，做好华法林的监测工作，及时得调整好剂量。但是不建议进行预先调整：你还没开始用这个药，只是准备用，就预先开始调整华法林的剂量，这个是不建议的。因为这样的相互作用在体内会产生什么作用是不可预知的，只有在合并应用之后，通过加强监测INR我们才能知道怎么调整剂量是合适的。尽量应用不具有相互作用的药物来代替。,五、如何用好华法林,其他一些会增强华法林抗凝作用的因素包括：肝功能不全合成凝血因子能力下降；发热、甲亢等高代谢状态导致维生素K依赖的凝血因子分解代谢增加；心衰加重伴肝淤血加重；晚期肾脏疾病降低CYP2C9；高龄：血浆维生素K依赖凝血因子水平下降。,五、如何用好华法林,（三）华法林的初始剂量和维持剂量1、华法林的初始剂量应用华法林初始负荷剂量的目的：损伤达到治疗范围的INR；增加VTE患者治疗的安全性和便捷性，包括缩短达标事件、不增加出血及血栓栓塞事件风险、减少注射LMWH的不便捷性、缩短住院时间、方便门诊患者应用等。关于是否应该应用华法林初始负荷剂量有很多相关的研究。2012年ACCP9推荐门诊患者的华法林治疗从10mg/d开始，先应用2天，之后更加INR监测值进行剂量调整（C级）。但是我国在2012年华法林中国专家共识中没有采用ACCP9当中负荷剂量的建议，而是做出了如下的建议：。,五、如何用好华法林,以上建议主要是考虑到种族差异、基因多态性的问题以及我国存在很多复杂的合并用药的问题，负荷剂量可能会带来不安全隐患，因此做出了如上推荐。,五、如何用好华法林,此外，还有人使用数学的方法做了一个华法林初始剂量的IWPC预测模型，可解释约53%的华法林剂量个体差异。随后进行的随机研究探索了应用预测模型所能带来的好处。从这项研究中我们可以看到，它能改善初始剂量的有效性和准确性，但是对于INR超出治疗窗事件的降低是没有明确改善的。现有证据显示基因检测知道初始治疗与常规治疗组相比，在TTR及达到治疗窗的时间无差异，也无合理的效价比。因此，在2012年的ACCP9指南中没有建议我们进行常规的基因检测来指导维生素K拮抗剂，也就是华法林的初始剂量的设定的（B级）。所以说，目前华法林初始剂量仍以经验为主。,五、如何用好华法林,2、华法林的维持剂量汇总RCT显示剂量预测系统在维持剂量预测较对照进一步提高TTR4.5%（95%CI:2.4%-6.7%），但是对血栓栓塞、出血、死亡无影响。因此，2012年ACCP9对此的建议是：维持剂量的计算可以参照数学模型（C级）。在2014ESC年会上公布了一项比较基因指导与常规华法林剂量的meta分析，共纳入了9项研究，主要结果的讨论如下：1、基因指导与常规华法林剂量相比达到维持剂量的时间明显缩短；2、基因指导显著降低大出血风险；3、栓塞事件方面没有看到明显的差别；4、在全因死亡率方面也没有明显的差别；,五、如何用好华法林,（四）INR监测频度长期INR的监测频度受以下因素影响：患者的依从性健康状况的变化相互作用药物的应用与停用饮食变化剂量调整的质量患者INR的稳定三项RCT评价了稳定患者INR监测频度（4周、6周、12周）对血栓栓塞、出血、INR控制的影响，结果无明显差别。,五、如何用好华法林,2012年ACCP9推荐接受维生素K拮抗剂治疗的患者可以每12周（而不是每4周）进行一次INR监测以维持INR值的稳定性（B级）。自我检测系统（PST/PSM）与常规实验室检测比较的汇总分析显示：PST/PSM显著降低栓塞并发症；但不减少出血或总死亡率。,164,INR异常升高或出血时的处理,源自中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的华法林抗凝治疗的中国专家共识,他汀类药物,最成功的降脂药他汀类药物,166,主要包括：阿（托）伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氟伐他汀、洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀等，可泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。,一，他汀的作用机制,他汀可泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,MVA,鲨烯,胆固醇,STATINS,他汀:HMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶A）还原酶抑制剂,减少肝脏胆固醇的合成,HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂,LDL的代谢和清除增加,VLDL转化成LDL的量减少,LDL受体上调,VLDL的产生减少,TC,LDL-C和TG减少,他汀类药物作用机制,二，他汀类药物六大功能,1，稳定斑块预防其破裂，主要是通过对降低血脂的含量，打破血脂与斑块内脂质的平衡，使斑块内脂肪由斑块内逐渐向血浆转移而减少，从而由软斑块向硬斑块转化，这样就减少了发生事件的集会，这也是我们将他汀作为稳定软斑块，防止事件的主要依据。2，他汀对心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒张功能，加强有动脉粥粥样硬化的血管对扩血管物质的反映，增加血流供给量。,二，他汀类药物六大功能,3，他汀可以通过降低血浆纤维蛋白原含量、减少血小板活性、抑制血小板活动物质的释放；也通过自身充当抗凝物而改善血液的高凝状态，尤其是对高纤维蛋白原、高胆固醇血症所导致的血液粘稠度增高、血栓危险性大的病人可能更有意义：通过降低血液粘稠度而预防血栓的形成，从另一角度预防了心血管事件的发生。,二，他汀类药物六大功能,4，他汀可以降低低密度脂蛋白胆固醇在体内的氧化。5，他汀可以抑制血管平滑肌细胞的增殖。6，改善动脉粥样硬化性疾病预后的功能，只要血浆胆固醇降低1%，心血管死亡率将下降2%。,降低LDL-C,稳定/逆转斑块,降低事件,内皮功能失调,炎症/氧化,斑块形成,不稳定斑块破裂和血栓形成,他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程,长期阿司匹林冠心病1/5,综合控制多重可改变危险因素成为近半个世纪心血管疾病防治重心,降压,降胆固醇,抗血小板,收缩压10mmHg冠心病1/6,TC1mmol/L冠心病1/4,既往他汀循证重心：探讨降低LDL-C与事件关系,KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435,他汀17年循证历程：奠定了心血管病药物治疗的基石地位,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,2520151050,S=他汀治疗P=安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：阿托伐他汀80mg,TNT：阿托伐他汀10mg,辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀,筛查,TNT,LDL-C,mg/dL(mmol/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),冠心病患者积极他汀治疗已成趋势,冠心病患者LDL-C水平：lowerisbetter,KasteleinJJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl1):S17-S21.,三大药物防治卒中ASA,SPRACL研究之后他汀成为动脉粥样硬化性卒中防治的基石,Stroke.2007;38:1110-1112,所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以他汀为基础的抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案,斑块容积变化(mm3),LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,进展,逆转,+8mm3,+2mm3,-1mm3,-2mm3,Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38,中位数LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位数CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L),-4,-2,0,2,4,6,8,10,REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显,他汀，各种指南均强烈推荐的抗动脉粥样硬化药物,NCEPATPIII（2001,2004）ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADAStandardsofMedicalCareinDiabetes2008AHA/ACC（2006）AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006UpdateAHA/ASA（2006）PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack,2007年中国成人血脂异常防治指南推荐：冠心病患者的降脂治疗要更积极,中国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南2010,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,动脉粥样硬化人群,多项指南一致推荐：所有CHD患者都应使用他汀，无需考虑基线LDL-C水平,2006ESC稳定性心绞痛指南所有CHD患者都推荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀治疗在胆固醇水平正常的患者中也显示了获益,2007中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南所有CHD和稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗,2010中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南所有无禁忌证的STEMI患者人院后应尽早开始他汀治疗，且无需考虑胆固醇水平。,2007ACC/AHAUA/NSTE-MI指南所有无禁忌症的UA和NSTEMI患者，包括血管重建术后患者，无论其基线LDL-C水平，都应使用他汀治疗,2008ESC持续STEMI管理指南所有无禁忌症的STEMI患者，无论其基线LDL-C水平，均应给予他汀治疗,稳定性CHD,UA/NSTEMI,STEMI,对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物,减少主要冠脉事件和卒中降低冠心病死亡率降低总死亡率,TopolEJ，2004新英格兰医学杂志述评：在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564,三，他汀的分类,目前市场上常见的包括：氟伐他汀(来适可）普伐他汀（普拉固、美百乐镇）辛伐他汀（舒降之辛可新达苏）阿托伐他汀（立普妥阿乐）现在最新的是瑞舒伐他汀（可定）相同剂量的上述药物降LDL作用逐渐增强,他汀类药物达峰时间,他汀,达峰时间(h),辛伐他汀,洛伐他汀,氟伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,4,2,0.51,11.5,12,35,他汀类药物消除半衰期(t1/2),他汀,t1/2（小时）,阿托伐他汀,氟伐他汀,洛伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,0.52.3,14（2030）,3,1.32.8,4,19(1320),瑞舒伐他汀,大部分他汀类药物晚上服用，立普妥，瑞舒伐他汀在一天的任何时间服用均可,胆固醇合成高峰在夜间。多数他汀半衰期2-4小时，只有晚上服用有效血药浓度才能覆盖夜间胆固醇合成的高峰。阿托伐他汀半衰期长，母体药物及其代谢产物都有抗HMG-CoA还原酶抑制效应，作用时间长达（20-30小时）。每24小时服药一次，经5个半衰期后血药浓度达到稳态，任何时间服用，血药浓度维持不变阿托伐他汀的药效不受食物的影响,他汀类药物代谢途径,洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀西立伐他汀,氟伐他汀,瑞舒伐他汀,普伐他汀,CYP4503A4,CYP4502C9,CYP4502C19,活性或非活性代谢产物通过胆汁或尿液排出,硫酸化为无活性产物从肾排出,P蛋白水平相互作用,中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为20mg2,各他汀不同剂量降脂疗效比较：,不同剂量他汀降LDL-C幅度比较1,1.BMJ2003:326;1-72.瑞舒伐他汀产品说明书3.DaLemosJA.JAMA.2004;292:1307-1316.,#AtoZ研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议3,X,主要他汀稳定/逆转斑块的研究,他汀类药物终点事件循证证据比较,HPS（+）,对冠心病患者，可以直接启动立普妥降低五大风险治疗，没有既往他汀高胆固醇水平限制的尴尬,降低冠心病五大风险的新适应症,2010年，SFDA批准立普妥冠心病适应症为突破他汀治疗瓶颈注入动力,立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制,各他汀类药物对指南的影响,*6项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新,1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,四，使用他汀类药物注意事项,大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。,PeterLibby,Circulation2001;104;365-372,AS进展期,稳定型心绞痛,斑块破裂,ACS猝死,破裂斑块修复,ACS后PCI/CABG术后,斑块形成,从患者整个冠脉血管床来看，AS的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行,动脉粥样硬化的重要特点：动态进展,LDL-C降低1mmol/L，缺血性心脏事件降低幅度(%),缺血性心脏事件降低（%）,荟萃58项他汀随机对照试验,11%,24%,33%,36%,0,-10,-20,-30,-40,第1年第2年第3-5年第6年及以后,LawMR.BMJ,2003;326:1423,荟萃研究：他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死越少,FernieJ.A.etal.EuropeanHeartJournal2006;Deconline,真实高危患者（N12,762）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿病主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究,有利于短期治疗,0.5,1.0,1.5,比值比（95%CI）,有利于长期治疗,未坚持治疗,治疗18个月,治疗2年,治疗时间更长，获益更多,0.5,1.0,1.5,比值比（95%CI）,有利于高剂量,未坚持治疗,等效剂量3,等效剂量4/5,治疗剂量更大，获益更多,有利于低剂量,注：等效剂量每增加1，起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为6、5、6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7。,他汀治疗时间和剂量决定了获益程度,四.他汀类药物安全性,切勿伤害：医学伦理的基本原则之一,国际公认的医学伦理的基本原则：尊重自主切勿伤害医疗行善公平正义,医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而来。医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。,他汀用于冠心病患者总体安全性良好,CMAJ2008;178(5):576-84,2008强化他汀治疗荟萃分析：入选2007年7月前发表的7项随机对照研究，这些研究均使用不同种类或不同治疗强度的他汀，共入选29,395名患者。比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性,事件风险（OR）（95%CI）,（0.90-2.06),（0.29-3.24),（1.55-2.67),（0.11-32.13),（0.76-0.83),（0.98-1.63),（1.06-1.42),（0.85-0.99),（2.30-7.44