GLP-1类似物药物

胰高血糖素样肽药物简介胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide），包括胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1) 和包括胰高血糖素样肽-2（glucagon-like peptide-2, GLP-2)主要是由食物刺激小肠表皮细胞分泌的单肽类化合物。二者均来源于胰高血糖素原（proglucagon），后者是由158个氨基酸组成，在不同的部位被切割成不同的肽链，如下所示。因为GLP-1具有促进胰岛素分泌，保护胰岛细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2是一种营养因子，据有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠短小综合症。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37），GLP-2为GLP-2（1-33），天然GLP-1和GLP-2均被二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase-，DPP-）迅速水解失活（半衰期小于5min），不具有临床使用价值，因此对GLP-1和GLP-2结构修饰，形成具有同样药理活性类似物，并掩盖DPP-的结合位点，延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经有3个GLP-1类药物上市和1个GLP-2类药物上市。1 GLP-1类似物1.1 艾塞那肽（Exenatide） Exendin-4是从蜥蜴唾液中分离出的GLP-1类似物，由39个氨基酸组成，与GLP-1大约有53%的同源性。由于其N端第二位由Gly 代替了GLP-1中Ala ，不被DPP-降解，而具有较长的半衰期和较强的生物活性。它具有与GLP-1相似的生理功能。人们通过对Exendin-4进行改造以获得活性与有效作用时间长的Exendin-4类似物。Exendin-4的化学合成品命名为Exenatide（商品名Byetta），由Amylin和Lilly公司于1995年开始联合研发，2005年4月获得FDA的批准上市。随后于2007年获欧洲多国批准上市，2009年8月，中国获批上市。研究显示，Exenatide能降低2型糖尿病患者糖化血红蛋（HbA1c）水平和餐后血糖，并能减轻体质量。该药平均半衰期只有2.4小时，每天需注射2次，有些病人还会出现恶心呕吐甚至急性胰腺炎等不良反应。2008年Lily公司和Amylin公司开始了Exenatide一周一次缓释微球（polylactide-co-glycolide microsphere）的研发，并于2012年1月获FDA批准上市，商品名为Bydureon。 Exenatide是第一个上市的GLP-1类似物，因为其良好的降糖效果和相对Merk的Sitagliptin低廉的治疗成本，取得了不错的销售业绩。根据当初协议，Amylin负责美国市场开发，Lily负责美国以外国际市场开发，Lily提供注射笔，享有国际市场的全部收益和美国市场的一半收益。2011年，双方签订协议，Amylin以12亿美元的价格买断Exenatide的所有市场，交易于2013年前完成，Lily继续为Amylin提供注射笔，2012年，Amylin被Bristol Myers Squibb(BMS)全资收购，Exenatide近十年的销售额如上图所示（数据来源于Lily、Amylin和BMS公司年报）。1.2 利拉鲁肽（Liraglutide） Liraglutide（商品名Victoza）Nove Nordisk 1996年开始研发，2009年最早于丹麦上市的人GLP-1(7-37)的修饰物。从结果上看Liraglutide为GLP-1(7-37)链上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。GLP-1经脂肪连修饰后的，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被DPP的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期。Liraglutide的生物半衰期达1115h，每天只需给药一次皮下注射，大大提高了患者的顺应性。在为期6个月的临床研究表明，Liraglutide能降低HbA1c1.1%1.5%，同时体质量也有所减轻。Liraglutide与Exenatide一样不会出现低血糖症状，但是同样会产生恶心呕吐和胰腺炎等不良反应，对于有胰腺炎病史的病人将会增加患胰腺炎的风险。在动物实验中，Liraglutide也会增加患良性或恶性甲状腺C细胞瘤的风险。这种现象虽然尚未在人体实验中发现，但Liraglutide不应该给予有髓性甲状腺癌或多发性内分泌瘤家族史的2型糖尿病患者使用。Liraglutide的治疗效果相对Exenatide具有一定优势，而且价格更为便宜，Liraglutide在中国的售价仅为Exenatide的60%左右。 Liraglutide绝对是GLP-1类似物的重磅产品，该产品自2010年美国上市以来，销售额飞速飙升，2013年已经超过20亿美元。但是从数据分析，Liraglutide的收益约2/3是由北美市场贡献的，这一点和Exenatide的市场特点非常类似。Liraglutide在中国的销售额增长也很快，2013年达到1.2亿丹麦克朗，约为1.35亿人民币（数据来源于Nove Nordisk年报）。Liraglutide的化合物专利2017年8月才到期，所以该药销售额还有很大增长空间，另外Liraglutide 3mg用于治疗肥胖症和Liraglutide与Insulin degludec（德谷胰岛素）的复方产品Ideglira(NN9068)已完成三期临床，进入注册阶段，这两个产品都会成为很大卖点，其一，Liraglutide 3mg首次将GLP-1类似物用于治疗肥胖症，其二NN9068中的Insulin degludec是一超长效胰岛素，降糖效果比Insulin glargine还要好，而且48小时一次。1.3 利司那肽（Lixisenatide） Lixisenatide（商品名：lyxumia）是由法国Sanofi Aventis和Zealand公司共同开发，于2013年相继获欧洲和日本批准，美国正在注册。从结构上看，Lixisenatide是Exendin-4去掉38位的Pro，并在39位的Ser接6个Lys。经过了结构修饰，Lixisenatide的半衰期相对Exenatide有所延长，可每日一次皮下注射。与Exenatide相比，两者不良反应发生率相当，总不良反应发生率分别为70%和72%，严重不良反应发生率分别为2.8%和2.2%，低血糖发生率分别为2.5%和7.9%。由于Llixisenatide在与Exenatide疗效相似的基础上，一定程度提高了安全性，Lixisenatide在2013年取得不错收益，在美国尚未批准的条件下销售额达到为900万欧元。另外Lixisenatide与Insulin glargine的复方产品LixiLan正处于临床3期，其上市后也会成为一大卖点。毕竟Insulin glargine是当前销量最好的胰岛素产品，年销售额已经超过70亿美元。1.4 阿必鲁肽（Albiglutide） Albiglutide（商品名：Eperzan）由GlaxoSmithKline研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，GlaxoSmithKline已于2013年1月14日向FDA提交BLA申请，并于2013年3月7日向欧洲提交申请。在2013年8月，Albiglutide被FDA推迟审查，但是2014年GlaxoSmithKline收到欧洲同意Albiglutide上市的好消息。从结构上看，Albiglutide是将GLP-1（7-36）链上8位上的Ala替换成了Gly，再两条经将修饰过的GLP-1肽链融合在一个含有585个残基的血清白蛋白上，这样大大延长了半衰期，根据1期临床结果，Albiglutide在日本人体内的平均半衰期达5.3天。另外临床数据显示，Albiglutide比Sitagliptin和Exenatide降糖更有效，但不及Liraglutide, 并且能导致心血管风险，综合来讲，这个药物前景不乐观，当前市场Liraglutide占据主导地位，即使FDA批准，该药也只能最早2015年在美国上市，而疗效更好的Dulaglutide也将随之冲击市场。1.5 杜拉鲁肽（Dulaglutide） Dulaglutide由Lily公司研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，当前还处于临床3期阶段。从结构上看，Dulaglutide是将GLP-1（7-37）链上8位上的Ala替换成了Gly，22位的Gly替换成了Glu，36位上的Arg替换成了Gly，再通过“-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Ala-”偶联桥融合到重组G4免疫白蛋白（含227个氨基酸Fc片段）的二肽链的229位的赖氨酸上，平均生物半衰期长达90小时。在2014年2月，临床结果表明，Dulaglutide的疗效不次于Liraglutide，是首个疗效上不次于Liraglutide的大分子GLP-1类似物。然而Dulaglutide一周一次的给药频率，能大幅提高患者的顺应性。1.6 索玛鲁肽（Semeglutide） Semeglutide由Nove Nordisk公司研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，当前还处于临床三期阶段。从结构上看，Semeglutide是GLP-1(7-37)链上8位的Ala替换成Aib，34为的Lys替换成Arg，26为的Lys接上十八烷酸脂肪链。与Liraglutide相比，Semeglutide的脂肪链更长，疏水性增加，但是Semeglutide经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。2012年10月，第48届柏林EASD年度会议公布的临床数据来看，Semeglutide剂量依赖性降低HbA1c，和减轻体重，比Liraglutide更有效，而且Semeglutide具有更好的耐受性。经12周的治疗，0.8mg和1.6mg Semeglutide组HbA1c分别下降1.45和1.69，而对照的1.2mg和1.8mg Liraglutide组分别下降1.18和1.34。口服的Semeglutide项目已经进入2期临床，包括NN9924，NN9925，NN9928等，Nove Nordisk公司多管齐下，以确保该公司在这一类药物上的霸主地位。1.7 Taspoglutide Taspoglutide由Roch公司开发，目前处于临床三期。从结构上看Taspoglutide是将GLP(7-36)链上8位的Ala替换成Aib，35位的Gly替换成Aib。不幸的是Taspoglutide在临床试验中出现了超敏反应，Roch公司终止了Taspoglutide的临床试验。1.8 ITCA 650 ITCA 650是由Intarcia Therapeutics公司研发，如今正处于三期临床阶段。ITCA 650是Exenatide的植入制剂，将药物置于ITCA泵装置中药物缓慢释放，一年一次，皮下植入，相比每日或每周一次给药能减少患者不少痛苦和并发症，包括局部血管坏死，炎症和感染等。1.9 LAEx4 LAEx4由香港联康生物科技集团开发的通过生物工程手段获得的重组长效Exendin-4（LAEx4）半衰期约为Exendin-4的20倍，理论上只需每周注射1次。早在2009年该药物就已宣布进入三期临床，预计2013年结束三期临床，但是很少有该药物的消息和报告。1.10 处于3期前的临床研究药物 糖尿病是给世界人民带来最重负担的疾病之一。目前糖尿病患者数量增长速度很快，到2025年全球患者将占到11.6%，而2000年仅为7.6%。中国是世界第一糖尿病大国，当前我国糖尿病人群约有1亿。GLP-1类似物在糖尿病方面的优势已为世人所知，GLP-1类似物的研发在今后的10年内将出现一个井喷期。有分析师预计，到2020年这一类药物全球销售额可达70-80亿美元（当前约30亿美元）。然而这一类药物的研发风险相对较高，周期相对较长，很多药物刚上市，化合物就已经接近专利期限。所以很多公司放弃了全新药物的开发，转而开展“Me too”，“Me better”的结构修饰，和新制剂开发。这种结构修饰包括聚乙二醇修饰，链接高分子蛋白，以掩盖DPP-酶位点，来延长生物半衰期，增加患者顺应性。相对新分子实体研发，新剂型的开发更有优势，更具有难度。这一类药物开发需解决的两个问题就是保证药物有效和提高患者顺应性，Amylin的Exenatide的一周一次的缓释微球注射液已经上市，而该公司还在开发Exenatide每月一次和透皮给药的项目，另外很多公司还致力于口服制剂，吸入等新机型的开发。ORMD0801口服胰岛素进入二期临床B阶段，无疑为大分子口服药物的研发提供了强大的鼓舞。这一类药物国内外有很多家公司在开发，处于3期临床前的药物如下：Project Phase Dosage form SponsorHM11260C 2 Injection Hanmi PharmaceuticalNN9924 2 oral Novo NordiskCJC-1134-PC 2 Injections ConjuChemLY2409021 2 injection Eli LillyrExenatide-4 2 injection CSPC ZhongQi PharmaceuticalExenatide once monthly suspension 2 injection Bristol-Myers SquibbExenatide transdermal patch 1 patch Bristol-Myers SquibbTTP-054 2 oral Transtech pharmaZYD1 1 injection Cadila Healthcare LimitedPB-119 1 Injection PegBio Co., Ltd.NN9926 1 Injection Novo NordiskMKC253 1 Inhalation Mannkind CorporationNNC 0113-0987 1 oral Novo NordiskCM3.1-AC100 1 Injection CellMed AG,AstraZenecaPEX168 1 injection Jiangsu HengRui MedicinePB1023 1 injection PhaseBio Pharmaceuticals IncDA-3091 1 injection Dong-A PharmaceuticalPT302 1 injection Peptron, Inc.ZYGK1 1 oral Cadila Healthcare LimitedZYOG1 1 Oral Cadila Healthcare LimitedViaDor-GLP1 agonist 1 patch Laboratorio Brasileirode BiologiaCVX-096/PF-04856883 1 PfizerRG7685/MAR701 1 Marcadia Biotech/ ROCHIRG7897/zp3022 1 Rochi/zealandVRS-859/exenatidexten 1 Versartis, IncORMD-0901 1 oral OramedNN9925 1 Oral Novo NordiskNN9928 1 Oral Novo NordiskADX-4 SERIES preclinic AddexrExenatide preclinic Zhejiang HuayangCNTO-736 preclinic JohnsonGLP-1 MODIGENE preclinic Prolor biotechGLP-1 ANALOGUE preclinic Sanwa kagaku kenkyushoARI2255 preclinic Arisaph pharmaceuticalsARI2651 preclinic Arisaph pharmaceuticalsCAM-2036 preclinic injection CamurusZP2929 preclinic ZealandDA-15864 preclinic Dong-A PharmaceuticalPEG-GLP-1 preclinic Chongqingfujing pharmaGLP-1 preclinic Zhengjiangbeida PharmZP2929 Preclinic Zealand/BINodexen preclinic oral Biolaxy（上海蓝心医药）2 Glp-2 类似物2.1 替度鲁肽（Teduglutide） Teduglutide（商品名：Gattex）是由NPS公司和Neopharm（已被武田收购）公司共同开发的首个每日一次的GLP-2类似物。Teduglutide最早于2012年8月被EMA批准，接着被FDA批准用于治疗罕见病小肠短小综合症，因此Teduglutide被列为孤儿药。然而Teduglutide治疗一些其他适应症正在研发，比如结肠炎，小儿肠胃失调，癌症化疗和炎症引起的结肠炎和结膜炎。该药物研发始于1995年以前，化合物专利2015年4月到期。从结构上看，Teduglutide是将GLP-2(1-33)链上2位的Ala替换成Gly，一定程度上掩盖了DPP-酶结合的位点，但是其半衰期常人2小时，患者才平均1.3小时。三期临床中对86位肠外营养依耐性患者连续24周一日一次给与Teduglutide和安慰剂，结果显示，部分患者对肠外营养液的需求逐周减少高达20%以上。在加强治疗中，Teduglutide对63%（27/43）的患者有效，而安慰剂组为30%(13/43)。GLP-2的研发不会像GLP-1那样出现井喷，毕竟当今世界肥胖人群比营养不良人群多。但是并不代表这样药物不赚钱，NPS的另外一个药物Cinacalcet（西那卡塞）虽然是孤儿药，其每年的销售额也大约有10亿美元，况且Teduglutide新适应症如果获得批准，可用于癌症患者辅助治疗，这为Teduglutide增加了广阔的市场前景。2.2 Elisiglutide Elisiglutide（ZP1846）是Zealand公司开发的GLP-2类似物，如今正在2期临床B阶段，主要用于治疗化疗引起的腹泻。另外ZP1848也是一个GLP-2类似物，用于治疗肠炎。放眼个大公司，在GLP-2类似物研发最活跃的就是Zealand，不仅如此，Zealand还进行着GLP-1和GIP双向激动的ZP3022开发。3胰高血糖素样肽国内研发分析 由于Exenatide专利即将到期，多家公司已经提出了3类仿制药申请，其中批临床的公司包括海南双成药业，长春高新百泰生物研究院，内蒙古科诺医药，豪森药业，杭州九原基因工程等。而Liraglutide的专利也将于2017年8月到期，根据注册法，该药明年可以申报，很多家公司都处于开发阶段。除此以外还有很多家公司在进行GLP-1或Exendin-4的结构改造，至今也有多家公司提交了1.1类申请，包括豪森药业，派格生物，浙江华阳，河北常山（引进CJC-1134-PC），石家庄中奇，重庆富进等。此外还有浙江贝达，上海医工院也在进行这一类药物的研发。对于以仿制为主的企业，拿到首仿就等于拿到市场，上过3期临床的GLP-1类药物中除了Semeglutide化合物专利2024年到期以外，其余的专利都在2020年前到期，此时不出手，更待何时？ 面对国内企业对GLP-1类似物研发热度日趋升温，前景却不甚乐观。纵观各大公司GLP-1类似物的研发历程，这一类药物的研发周期较其他糖尿病类药物都长，而且风险更高，况且中国的企业研发水平相对落后，难以研发出质量相较上市品更好的药物，即使少部分获得了国家批准，也难以打入国际市场，而相比国际市场，中国的当前市场的容量仅约为1%，即使飞速增长，短期内也很难达到数亿美元的规模。如此多的企业大搞研发，有很多企业必定要打水漂，即使少数侥幸者获得批准，也是僧多粥少。虽然GLP-1在疗效上已经获得人们的充分肯定，但是它们也有副作用，主要是胃肠道症状，低血糖，胰腺炎，肾损伤，及其心脑血管风险等，而且GLP-1类似物始终是激素类药物，长期改变人体生理机能带来的风险，如致癌，生理功能紊乱等，已经被提上议程。Glucagon His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-ThrGlp-1(7-37) His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-GlyGlp-1(7-36) His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-NH2GIP(1-42) Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Lle-Thr-Gln-OHGIP(1-30) Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-NH2Exenatide His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2Lixisenatide His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2Liraglutide His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-N6-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OHSermaglutide His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-