非甾体抗炎药NSAIDs研究进展及其再评价.ppt

南京大学医学院附属鼓楼医院疼痛科南京大学医学院疼痛解剖学研究室,陶高见,疼痛药物治疗：NSAIDs及其再评价,疼痛的治疗措施,药物治疗：镇痛药物以及辅助药物有创治疗：包括神经阻滞、毁损以及其他微创治疗手术治疗物理治疗心理治疗行为疗法等,多模式镇痛,大脑皮层,丘脑,边缘系统,后根神经节,交感神经节,非甾体类抗炎药，激素类药,神经阻滞,经皮电刺激,脊丘束,硬膜外激素、局麻药,三环类药物,阿片类药物,精神治疗,有髓神经纤维无髓神经纤维交感神经纤维上行传导束下行传导束,伤害,疼痛治疗的作用位点,非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；经皮电刺激对有髓神经纤维有作用；交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导；脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位；丘脑是阿片类药物的作用靶位。心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。三环类药物和其它抗抑郁药物影响下传到脊髓后根的下行传导束，也作用于脊髓后根神经节,药物疗法是疼痛治疗的基础,持续性慢性疼痛,患者状况的评估,Pharmacotherapy,行为疗法,有创治疗,物理疗法,宣教,疼痛治疗药物,解热镇痛药/非甾类抗炎药：阿片类镇痛药。局麻药。糖皮质激素。神经修复/营养药物。辅助药物：包括镇静药、抗抑郁药、抗惊厥药、抗心律失常药。其它（曲马多、NMDA受体抑制药、2肾上腺素能受体激动药、改善微循环药物、高乌甲素、中药等）。,疼痛治疗用药物NSAIDS,解热镇痛药/非甾类抗炎药（AntipyreticAnalgesics/NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs),一类兼有解热、镇痛作用的药物，其中大多数还具有抗炎、抗风湿和抗血小板凝聚的作用。该类药物化学结构各异，但均为非甾体类（区别于甾体激素类药物）通过抑制中枢和外周环氧化酶（COX），阻断花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，减少由这些炎性介质引起的疼痛刺激想中枢传递达到镇痛效果。,解热作用：可增强机体散热，降低发热者的体温。而对正常人的体温则没有影响。镇痛作用：中等强度的镇痛作用，对慢性钝痛效果较好。无成瘾性。主要作用部位是在外周。抗炎作用：可抑制白三烯等炎性介质合成，具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,解热镇痛抗炎药的基本作用,解热镇痛药/非甾类抗炎药,花生四烯酸,胃肠道肾血小板,发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞,前列腺素,前列腺素,COX-1(主要为基础性),COX-2(主要为诱导性),NSAIDs的最重要作用机制,环氧化酶-1（COX-1）：组成酶，功能是合成PG来调节细胞的正常生理活性，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶-2（COX-2）：诱导酶，在炎症部位能被诱导，使其水平急剧升高，从而引起炎症组织中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，产生红肿、水肿、痛觉过敏和发热。,环氧化酶,COX-1和COX-2,COX-1和COX-2,1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX-1和COX-2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。重要区别在于第523位氨基酸，COX-2为分子量较小的缬氨酸。COX-1为结构型，而COX-2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、促炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。用逆转录PCR方法分析证明，前列腺和肺COX-2表达高，乳腺、子宫、胃、小肠呈中度表达，胰腺、睾丸、胸腺和脑的表达低,在斑块中，COX-2在巨噬细胞、平滑肌细胞和血管内皮细胞中表达。,解热镇痛药/非甾类抗炎药分类1,水杨酸类：阿司匹林吡唑酮类：保泰松、安乃近芳基烷酸类,乙酸类：双氯酚酸、吲哚乙酸（消炎痛）丙酸类：布洛芬、萘普生甲酸（灭酸）类：甲芬那酸昔康（烯醇酸）类：氯诺昔康、美洛昔康乙酰苯胺类：扑热息痛、非那西丁非酸性类：萘丁美酮（瑞力芬）磺酰苯胺类：尼美舒利昔布类：塞来昔布、罗非昔布,解热镇痛药/非甾类抗炎药分类2,COX-1特异性抑制剂：小剂量阿司匹林COX非特异性抑制剂：布洛芬、双氯酚酸等COX-2选择性抑制剂：美洛昔康COX-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布,传统NSAIDs,酸类NSAIDs,酸类NSAIDs都是高脂-水极性,pka3.5-5.5,蛋白结合率高(90-95%以上)，剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸）,药动学参数不同。解热镇痛有封顶效应。临床上不能同时使用两种酸类非甾类消炎药,也不能超过规定剂量使用药物,但一种药物治疗无效可换用另一种药物酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。,水杨酸和乙酰水杨酸,乙酰水杨酸/阿司匹林,化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸作用：具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。还可用于心血管系统疾病（心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反应严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。甲芬那酸（meffnamicacid，扑湿痛）、氯芬那酸(chlorfenamicacid，抗风湿灵)具有消炎、解热、镇痛作用，主要用于抗风湿消炎。不良反应主要为胃肠道反应。布洛芬（brufen，异丁苯丙酸）具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。吡罗昔康(piroxicam，炎痛喜康)抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反应少，患者耐受好。优点血浆半衰期长、用药量小。,有机酸类,对乙酰氨基酚,化学名：N-（4-羟基苯基）-乙酰胺，又名醋氨酚（Acetaminophen）或扑热息痛（Paracetamol）。具有较强解热镇痛作用，但无抗风湿作用。,对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚为非酸类非甾类抗炎药，是疼痛治疗的一线药物。对乙酰氨基酚血浆蛋白结合率低(20%-40%)，以中枢作用为主，“COX-3”。抗炎作用较弱。但可与其他NSAIDs以及阿片类药物合用，有相加或协同作用。对胃肠道、肾脏和血液系统不良作用小，副作用主要表现在肝脏毒性，严重副作用发生率低，单用剂量不超过4克/天，合剂不超过2克/天。,NSAIDs的副作用,胃肠道损伤：胃十二指肠糜烂、溃疡以及威胁生命的胃肠穿孔和出血，还有腹痛、恶心、消化不良等对血液系统的影响对肝肾功能的影响对心血管系统的影响：长期使用可增加心血管意外事件的发生率其他副作用如神经系统、水肿等,其中对胃肠道、心血管的影响受到重点关注。,NSAIDs让我欢喜让憂,药物史最悠久;临床应用最多;不良反应较严重;被FDA召回最多;作用机制未全明;使用要求更严格;,广义NSAIDs及其分类,Theseagentsconstituteoneofthemostwidelyusedclassesofdrugs,withmorethan70millionprescriptionsandmorethan30billionover-the-countertabletssoldannuallyintheUnitedStates.ArthritisRheum1995;38:5-18.,NSAIDs处方药和非处方药处方量最多的药物,副作用明显的药物NSAIDs,EachyearintheUS:NSAIDshavebeenpotentiallyimplicatedin16,500deathsand100,000hospitalizationsforadverseevents;mostareduetoGIbleedsorrenalimpairmentTheseadmitscostthehealthcaresystem$2billion.TreatmentofNSAID-relatedgastrointestinalsideeffectsaccountsforonethirdofthecostofarthritistherapyEventhoughadvancedageiswell-knownfactorforadverseGIandrenalevents,overhalfofpatientsover65havebeenprescribedNSAIDs.,在过去的20多年内,有7个NSAIDs召回:1982年上市仅4个月的苯恶洛芬(Benoxaprofen)、1983年上市29个月的佐灭酸(Zomepirac)、1987年上市16个月的舒洛芬(Suprofen)、1998年11个月的溴芬酸(Bromfenac)2004年9月上市4年的罗非昔布(Rofecoxib;万络)2005年2008年伐地昔布,鲁米昔布这在其他药物发展史上是极为罕见的!,近20年已淘汰7个NSAIDs,胃肠道不良反应制约NSAIDs广泛应用的最大瓶颈,NSAIDscauseanincreasedriskofseriousgastrointestinaladverseeventsincludinginflammation,bleeding,ulceration,andperforationofthestomachorintestines,whichcanbefatal.Theseeventscanoccuratanytimeduringuseandwithoutwarningsymptoms.Elderlypatientsareatgreaterriskforseriousgastrointestinalevents.,NSAIDs引起胃肠黏膜损害的流行病学,GI损害:发生率50消化不良(内镜阴性):15-25%,1.5-2fold;内镜下溃疡(无症状):15-25;有症状溃疡:GU15-31%,DU5-8%;溃疡并发症:每年1-2%,4-fold;在RA和OA中的发生率相同每年有107,000人住院.,1.SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl1998;51:8-162.Geis,etal.JRheumatol1996;18:11Silverstein,etal.AnnInternMed1995;123:241-9FDADrugBull1989;19:35.SmalleyWE,etal.AmJEpidemiol1995;141:539-45Hernader-Diaz:ArchInternMed2000;160:2093Laine:Gastroenterology2004;127:395Ofman:ArthritisRhoum2003;49:508,60%-80%的消化道并发症并无预警症状,NSAIDs导致溃疡的特点无症状性溃疡,NSAIDs的胃肠道副作用,COX-1抑制剂在美国每年造成15000-16500人的死亡，在英国因COX-1抑制剂导致的消化道出血每年有2000人，一篇来自对250000名使用NSAIDs的报告指出，连续用药两个月，20患者将发生内窥镜下消化道溃疡，70名患者中有1名将发生症状性溃疡，150名患者中将有1名发生出血性溃疡，1200名患者中有1例发生致死性出血性溃疡。,NSAIDs致GI反应多多,Arthritis59:10581073AmericanCollegeofRheumatology,英、美、加三国NSAIDs年处方量,住院人数及死亡人数,在美国NSAIDs致死占患者死因的第3位,NSAIDs因GI事件而致死者多于其他因素致死者(加拿大,1998),不同的NSAIDs致GI反应之比较,每年用于治疗关节炎的经费中约1/3是用于防治其GI反应,CostoftreatingarthritisandNSAID-relatedgastrointestinalside-effects,In1987,theestimated$17.5billiondevotedtotreatingarthritisandthesideeffectsofitstreatmentmeant,thatapproximately2.5%oftotalUSmedicalcareexpenditureswerespentontreatingpatientswiththisdisease.,COX2!?:从实验室到临床实践,1990,1992,1994,1996,1998,2000,发现COX-2异构体,进一步完善COX-2理论,美洛昔康上市,塞来昔布罗非昔布上市,1971,SirJohnVane发现COX理论,2004,罗非昔布撤市,COX-2特异性抑制剂：塞来昔布,塞来昔布（西乐葆）的COX-2抑制效应为COX-1的375倍疗效与传统的NSAIDs相当减少因抑制COX-1引起的胃粘膜副作用的发生没有COX-1介导的血小板功能的抑制作用(出血时间,血小板聚集),选择性COX-2抑制剂消化道安全性明显优于传统NSAIDs,前列腺素,前列腺素,传统NSAIDs,抗炎镇痛,传统NSAIDs在抗炎镇痛的同时造成消化道损伤和血小板功能抑制,西乐葆（治疗剂量）,前列腺素正常分泌,前列腺素,西乐葆,抗炎镇痛,西乐葆选择性抑制COX-2的活性，与传统NSAIDs相比显著降低胃肠道损伤和血小板功能抑制,ProcNatlAcadSciUSA.1994April12;91(8):32283232.,消化道损伤血小板功能抑制,消化道、血小板功能正常,传统NSAIDs(治疗剂量),Simonetal.JAMA1999;282:1921-1928,胃镜发现和GI副作用不一致,萘普生500mgBIDn=225,0,5,10,15,20,25,30,35,4%,26%*,安慰剂n=231,6%,4%,25%,31%,28%,19%,萘普生500mgBIDn=225,塞来昔布200400mgn=235n=218,安慰剂n=231,塞来昔布200400mgn=235n=218,*p27,758例发生心肌梗死和心脏猝死,其中53.4%使用标准剂量),究其原因，人们对PGs和COX-1与COX-2的作用知之甚少,如抑制COX的程度多大为最合适？对内皮功能和NO的影响如何？药物彼此间差异的原因是什么？等等,均是未知数。CLASS研究:塞来昔布的心血管安全性与传统NSAID相似.,制约NSAIDs广泛应用的另一瓶颈心血管严重不良反应,塞来昔布与心血管事件,Asystematicreviewofobservationalstudiessuggeststhatcelecoxib,incommonlyuseddoses,doesnotsignificantlyincreasecardiovascularrisk.However,itislikelythathigherdoses,particularlywhenadministeredtwicedaily,increasethecardiovascularriskassociatedwithcelecoxib.JAMA2006;296;16331644,BMJJune2005;Volume330,BlackBoxWarningforALLNSAIDs,AUGUST1,2005FDAGivesBlackBoxWarningtoALLNSAIDsCardiovascularRiskGIRisk,为什么COX-2ICOX-2心血管反较多?,机制:前列腺素平衡学说:当过多抑制COX-2,使血栓素A2与白介素B4大量生成,从而导致心血管事件增多(PGI2andTXA2imbalancetheory),过度抑制COX-2的风险,FDA对COX-2I应用采取的措施,1,要求企业修改说明书,并加黑框警告和使用指南;2,开展对病人和医(药)师的教育;3,限制面向病人或医(药)师的广告;4,修改巳批准的适应证,并作为二线药物使用;5,限于部分病人使用,用前应有知情同意书;6,进行其他上市后研究和临床试验;7,完成在批准时承诺的上市后研究;8,推迟上市或立即撤出市场;9,限制剂量与疗程;10,成立新的药物安全监督委员会。,注意划清几个界线,国外报告NSAIDs(选择性COX-2抑制剂)致心脑血管事件,均是在新用途、高剂量、长疗程试验条件下发生的;18种非选择性NSAIDs中,除萘普生外均无循证资料证实可致心脑血管事件,目前认为是NSAIDs的“类效应”,是为了患者用药安全,FDA采用了一刀切的措施,以后根据循证资料再进行修改;处方药的ADR与非处方药(OTC)的ADR不能等同对待。,如何合理使用COX-2抑制剂,FDA提出下列患者禁用:心脏搭桥术后的患者有冠状动脉堵塞的患者包括有胸部疼痛和心绞痛的患者曾有过中风或者近期患有一过性脑缺血的患者,http:/www.FDA.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01171.html,对COX-1和COX-2的再认识,COX-1既是要素酶也是诱导酶,敲除COX-1的鼠可减轻对花生四烯酸的炎症反应，而敲出COX-2的鼠经炎性刺激同样可出现炎症反应，且其反应程度与对照鼠无明显差异。1，2在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和COX-2。3,1.JClinInvest，1994，93，83：1059-11012.Cell，1995，83：483-4923.Nature，1995，378：406-409,对COX-1和COX-2的再认识,在鼠的盲肠和远端小肠有高浓度的要素性COX-2，在人的肠黏膜和内皮细胞有COX-2表达，及其在胃溃疡边缘明显增多。1在鼠实验性结肠炎组织发现COX-2mRNA表达增加3-6倍，COX-2水平增加及前列腺素合成增多。同时发现，经选择性COX-2抑制剂处理的动物，结肠病变加重，甚至发生穿孔和溃疡。2鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2mRNA表达，而使用选择性COX-2抑制剂可延迟溃疡愈合。,COX-2既是诱导酶也是要素酶（COX和胃肠）,1.Gastroenterology，1996，111：445-4542.AmJphysiol，1997，273：G1341-G13483.JClinInvest，1996，95：2076-2085,对COX-1和COX-2的再认识,ChinJRheumatol，August2000,Vol.4,No.4,COX-1COX-2以前的认识要素酶诱导酶产生生理保护功能的介质产生炎性前列腺素新的认识既是要素酶也是诱导酶既是诱导酶也是要素酶参与炎症，并有加重炎症在正常胃肠组织也有表达，的作用在对维持黏膜完整性发挥作用。对肾的正常发育，稳定肾的内环境，维持肾血流和血压，及调节水钠平衡等方面发挥重要作用。,关于尼美舒利风波(2011,2),2月中旬全国媒体大量报导,称“在去年11月于北京召开的“2010年儿童安全用药国际论坛上，有专家引用中国药物不良反应中心的数据，称尼美舒利在最近6年里，已出现数千例不良反应，还有6例死亡案例”。本品1985年首次在意大利上市,国内于1995年首次进口。仿制药1997上市，2008年对说明书进行了修改，对其适应证、用法用量等作了严格限制。如禁用于1岁以下婴幼儿;用于儿童退热，疗程不得超过3天，每天剂量应按患儿体重5mg/kg计算,但一日最大剂量不得超过100mg，总量应分23次服。循证表明其诱发急性肝损伤的发生率仅为1/10万!而肝脏毒则是不合理使用的恶果!2011年5月20日，SFDA通知再次修改说明书,限用于12岁以上儿童.从而结束这场历时3个月的大风波!,非甾体抗炎药与勃起功能障碍,本研究纳入的超过80,966位男性中，有47.4%报告使用过NSAID，29.3%报告有中度至严重ED。接触NSAID人群的总体ED发生率(35.2%)高于不接触人群(24%)，这一关联存在于所有的年龄组中。严重ED与NSAID使用关联的未校正比值比为2.40；根据混杂因素进行调节后仍维持正相关（校正后比值比为1.38）(p60岁则高达5.5,为此,临床必须考虑口服与外用NSAIDs的性/价比;在美国,口服NSAIDs所致严重GI不良反应占住院患者42%,为防治ADR所支出医药费用,占全部诊治RA或OA总支出的1/3!;未来应研发、应用更多、更佳的外用制剂!,Drugs2000Sep;60(3):555-574,OralversusTopicalNSAIDsinRheumaticDiseases,NSAIDsadministeredtopicallypenetrateslowlyandinsmallquantitiesintothesystemiccirculation;bioavailabilityandmaximalplasmaNSAIDconcentrationaftertopicalapplicationaregenerallylessthan5and15%,respectively,comparedwithequivalentoraladministration.Productformulationmayhaveadramaticimpact,notonlyonabsorptionratesbutalsoonpenetrationdepth.Comparedwithoraladministration,topicalapplicationleadstorelativelyhighNSAIDconcentrationsinthedermisConcentrationsachievedinthemuscletissuebelowthesiteofapplicationarevariable,butareatleastequivalenttothatobtainedwithoraladministration.NSAIDsappliedtopicallydoreachthesynovialfluid,buttheextentandmechanism(topicalpenetrationversusdistributionviathesystemiccirculation)remaintobedetermined.Inaddition,markedinterindividualvariabilitywasnotedinallstudies;percutaneousabsorptionmaybestronglyinfluencedbyindividualskinproperties.,Drugs2000Sep;60(3):555-574,OralversusTopicalNSAIDsinRheumaticDiseases,Significantvariabilityinpercutaneousabsorptionandresponseratesbetweenpatients.OverallefficacyratesattributabletotopicalNSAIDsinpatientswithrheumaticdisordersrangedfrom18to92%oftreatedpatients.TopicallyappliedNSAIDshaveasuperiorsafetyprofiletooralformulations.AdverseeffectssecondarytotopicalNSAIDapplicationoccurinapproximately10to15%ofpatientsandareprimarilycutaneousinnature(rashandpruritusatsiteofapplication).GIadversedrugreactionsarerarewithtopicallyappliedNSAIDs,comparedwitha15%incidencereportedfororalNSAIDs.Availableclinicalstudiessuggest,butdonotdocument,equivalentefficacyoftopicaloveroralNSAIDsinrheumaticdiseases.,Drugs2000Sep;60(3):555-574,使用注意事项,Afteryouapplydiclofenactopicalgel,waitatleast10minutesbeforedressingandatleast1hourbeforeyoubatheorshower;usually2timesdailyorasdirectedbyyourdoctor.Thismedicationisusuallyappliedfor60to90days;Totaldoseshouldnotexceed32gperday,overallaffectedjoints;,双氯芬酸不影响ASP的抗血小板作用,MultipleDailyDosesofibuprofenantagonizedtheanti-COX-1effectsofASAAllowedrecoveryofthromboxanesynthesisandplateletaggregationThesefindingspersistedeventhoughASAwasadministered2hourspriortothedailydoseofibuprofenThiseffectwasnotseenwithdiclofenacNEJM2001;345:1809-1817,长期服用ASP的关节炎患者怎么办?,CommonlyusedOTCdosesofNSAIDsmayinhibittheantiplateleteffectsofaspirinviacompetitivebindingtoCOX-1.PatientswhouseaspirinforcardiovascularprophylaxisandselfmedicatewiththeOTCanalgesicibuprofenmayriskreducingaspirinsantiplateleteffect.(Ibuprofen:upto80%inhibitionthatwastransient;NotseenwhenASAwasadministeredpriortoibuprofen).Acetaminophen、diclofenacandnaproxendonotappeartosharethispropertyandmaybetakenwithaspirinwithoutaffectingitsantiplateleteffects.NEJM2001;345:1809-1817,Circulation2007;115:16341642,美国疼痛协会与FDA制定的使用规范,合理选用的原则,使用NSAIDs应高度警惕:任意加量,长期服用,重复用药,与酒同服。,NSAIDs的ADR限制其疗效,颈源性头痛,颈部软组织炎症、肌肉紧张均可刺激椎动脉、C2-3神经、枕大小神经等，产生头痛、头晕、视物不清感症状较轻者，局部外用NSAIDs、活血化瘀药物以及热疗等，可有良好效果；对症状严重者，也可以作为软组织松解或椎间盘微创治疗的辅助治疗方法,缺血性疼痛,目前用于缺血性疼痛的效果较好的NSAIDs有凯纷和局部外用扶他林乳胶剂，其他药物应受到血供影响，效果均不佳凯纷有靶向性作用，但全身用药必须考虑到副作用问题：胃肠道、肝肾功能、对凝血功能的可能影响、以及合并用药等局部外用NSAIDS提供了一种良好的选择：直接到达炎症部位而不受血供影响,疼痛药物治疗其他（辅助?）药物,神经病理性疼痛治疗思路和药物,脊髓背角,周围神经,脑,Na+,利多卡因贴剂、恩纳加巴喷丁、普加巴林卡马西平、奥卡西平本妥英钠、美西律拉莫三嗪,VR1,辣椒素,加巴喷丁普加巴林奥卡西平,氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮,Ca2+通道拮抗剂,NMDA拮抗剂,去甲肾上腺素5-羟色胺内源性阿片,TCAs：阿米替林SNRIs：文拉法辛、度洛西汀NaSSA：瑞美隆曲马多：奇曼丁阿片类：奥施康定、美施康定,巴氯芬可乐定苯甲二氮卓类,2受体,GABA,可乐定酚苄明胍乙啶,交感神经,曲马多,摘自中国药理学通报1994;10(5),不对称分子，具有旋光异构体，临床用其混旋体,化学结构,曲马多：二种同分异构体,摘自中国药理学通报1994;10(5),曲马多,人工合成的中枢性镇痛药。独特的双重镇痛机制，兼有弱阿片和非阿片两种性质。弱阿片机制：为阿片受体的完全激动剂，但亲和力低，仅为吗啡的16000。非阿片机制：通过调节神经递质(NE和5-HT)的释放和吸收，增强中枢神经系统对疼痛的下行传导抑制作用。镇痛作用较弱，效价为吗啡的l/10，镇痛作用时间长。治疗量不抑制呼吸，不影响心血管系统，无致平滑肌痉挛作用，较少引起便秘及排尿困难。起效迅速，口服2030min起效，3045min达峰值，作用时间为45h。,曲马多镇痛作用机理,激动阿片受体阻断疼痛感觉抑制NA和5HT的再摄取加强抑制痛觉的下行传导,C.RhodaLee,etal.,Drugs46(2):313-340.1993.,曲马多的镇痛作用,Arzneim.Forschetal.,DrugRes.28(1)HeftLa1987.,三环类抗抑郁药,三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他类抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定临床作用：改善心境、增强阿片类药物的镇痛效果、有直接镇痛作用。三环类抗抑郁药抑制单氨神经递质(去甲肾上腺素和5羟色胺)在突触前膜的再摄取，增加这些递质在突触部位的浓度和作用时间，影响由内啡肽介导的疼痛调节通路，从而促进下传性抑制疼痛通路的作用。,三环类抗抑郁药,慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但无抑郁患者使用抗抑郁药也有镇痛协同作用适应症：伴有精神心理障碍的治疗后神经痛、糖尿病性神经痛、关节炎、偏头痛、张力性头痛以及癌痛伴慢性神经性疼痛等连续性感觉异常的慢性疼痛性疾病。抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以预防和减少副作用发生,镇痛作用早于抗抑郁效应的出现,常在3-5天内发生常用药物：阿米替林25150mg/日,三环类抗抑郁药：阿米替林1,阿米替林为三环类抗抑郁药，通过减少NE和5-HT的重吸收，阻断乙酰胆碱毒蕈受体和组胺受体，达到镇静、抗抑郁、抗焦虑等作用。抗抑郁药的金标准口服后812h血药浓度达高峰，作用时间为2448h。,三环类抗抑郁药：阿米替林2,镇痛治疗剂量25150mg/日，一般从小剂量开始，而后根据病情和耐药情况逐渐增加。口干、嗜睡、便秘、视力模糊、排尿困难、心悸是阿米替林常见的不良反应，此外，阿米替林偶可引起体位性低血压、肝功能损害及迟发性运动障碍。患有严重心脏病，青光眼、前列腺肥大以及尿潴留者禁用。孕妇及哺乳期妇女应慎用,抗惊厥药物,该类药物具有稳定细胞膜、抑制神经元自动放电的作用。抗癫痫药加巴喷丁和普加巴林：抑制NMDA受体活性和提高脑内GABA受体效应水平。此类药物对治疗神经源性疼痛，特别对有爆发性疼痛的疾病，具有重要意义。抗惊厥药如作用在钠离子通道的卡马西平和作用在钙离子通道的加巴喷丁和普瑞巴林对神经病理性疼痛,尤其是电击样痛可能有突出疗效常用药物：卡马西平200600mg/日苯妥英钠300500mg/日加巴喷丁3003600mg/日普瑞巴林25150mg/日,卡马西平（酰胺咪嗪）,【药理作用】1.抗癫痫谱较广，对精神运动性发作疗效较好2.为三叉神经痛首选药物。3.还具有抗躁狂作用。【作用机制】1.降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。2.可能与增强GABA神经元的突触传递功能有关。,VGCC被传送到背角的神经末梢,IncreasednumbersofVGCC,IncreasedCalciuminflux,IncreasedNeuronalExcitabilityINCREASEDPAINSENSITIVITY,普瑞巴林和a-2-d结合，抑制VGCC的传送,X,X,BaueretalPosterPW304presentedattheWorldCongressonPain2008,神经损伤,损伤导致VGCC增多,苯二氮卓类药物,机理:增强GABA受体激动作用，使GABA能神经元的传递增加适应症：针刺样或阵发性神经性疼痛综合症、癌性患者的慢性神经性疼痛、疼痛恶性循环中产生的肌肉痉挛。常用药物：氯硝安定阵发性神经痛，自1mg/qn起阿普唑仑癌症神经痛安定等减轻肌肉痉挛,精神抑制剂,包括治疗精神病和其他精神障碍的强安定药其镇痛效应机制可能是通过对肾上腺素能的抑制而产生作用。适应症：主要治疗癌性疼痛不抑制胃肠蠕动，故对那些已对阿片类药物产生耐药的病人，或因顽固性便秘等副作用使药物应用受限时，换用或合用此类药物可达到镇痛作用。常用药物：甲氧异丁嗪，为吩噻嗪类唯一具有镇痛作用的药物(1020mg=10mg吗啡),神经阻滞用药,通常包括局麻药、激素、抗病毒药、神经营养药局麻药：首选布比卡因0.125%0.75%；心脏疾患者和运动神经可用罗布卡因；激素：首选地塞米松，亦可用泼尼松龙、得宝松；抗病毒药常用利巴韦林；神经营养药常用VB12或甲钴胺,局部麻醉药,局部麻醉药通过阻断神经的冲动传导而起局部麻醉作用，主要用于神经阻滞疗法。临床上使用的局部麻醉药种类较多，常用的有利多卡因、布比卡因和罗哌卡因。,普鲁卡因,丁卡因,利多卡因,罗哌卡因,布比卡因,强度,毒性,时效,普鲁卡因,丁卡因,利多卡因,罗哌卡因,布比卡因,普鲁卡因,丁卡因,利多卡因,罗哌卡因,布比卡因,常用局麻药作用比较,神经破坏药物(neurolyticdrugs