第十八章--经皮吸收制剂PPT课件

第18章透皮吸收制剂，第1节概述，透皮给药系统(TDDS)也称为透皮治疗系统(TTS)，指透皮给药的新制剂。该制剂通过皮肤给药，药物通过皮肤被毛细血管吸收，进入全身血液循环，达到有效的血药浓度，起到治疗或预防各种组织或病变部位疾病的作用。经皮吸收制剂可以起到局部治疗和全身治疗的双重作用，为某些慢性病的治疗和预防以及局部镇痛提供了一种简单、方便、有效的给药方式。常用的剂型有贴剂、软膏、膏药、油漆、气雾剂等。(1)TDDS的发展和特点及其优势：(1)可避免口服时可能出现的肝脏首过效应和胃肠道失活；能维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠道给药的副作用；(3)延长有效作用时间，减少用药次数；(4)通过改变给药区域来调整剂量，以减少个体差异，患者可以独立用药或随时停药。TDDS的局限性：(1)由于药物在皮肤上的吸收率低，只能选择药效严重的药物，即能产生小剂量药效的药物；(2)并非所有药物都适合制备透皮给药系统，尤其是对皮肤有强烈刺激和致敏作用的药物；(3)防止控制释放速率的薄膜破裂或损坏，否则会导致释放速率急剧增加，可能导致严重后果。(1)皮肤的基本生理结构皮肤的结构主要分为四个层次，即角质层、生长表皮、真皮和皮下脂肪组织。角质层和生长的表皮统称为表皮。(2)皮肤内的药物转移。1.药物通过角质层和表皮进入真皮，扩散到毛细血管并转移到体循环，这是药物通过皮肤吸收的主要方式。2.被毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收。(1)膜控释膜控释TDDS主要由五部分组成：不渗透背衬层、药物储库、控释膜、粘附层和抗粘附层。背衬层通常由软铝塑材料或不渗透塑料薄膜制成，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等。(2)粘合剂分散型、粘合剂分散型TDDS(粘合剂分散型TDDS)的药物储存层和控释层均由压敏粘合剂组成。药物被分散或溶解在压敏粘合剂中以形成药物储库，该药物储库被均匀地涂覆在不可渗透的背衬层上。(3)骨架扩散型：将药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性聚合物骨架中，然后分成固定面积大小和一定厚度的药物薄膜，再与压敏胶层、背衬层和防粘层复合形成基质扩散TDDS，符合后也可分开。(4)微贮库型，微贮库型TDDS(微贮库型TDDS)兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。其一般制备方法为：首先将药物分散在水溶性聚合物(如聚乙二醇)的水溶液中，将混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高且可变的机械力下形成微小的球形液滴，将疏水性聚合物分子快速交联，形成含有球形液滴的稳定的药物库尔德分散体系，将该体系制成一定面积和厚度的药物薄膜，将药物薄膜置于粘合层的中心，加入防粘层，得到药物库尔德分散体系。(1)生理因素1。皮肤水合作用；2.角质层厚度；3.皮肤状况；4、皮肤结合和新陈代谢。(1)影响经皮吸收的因素，(2)剂型因素和药物性质，(1)药物剂量和药物浓度TDDS首选药物：剂量小、作用强的药物；(2)半衰期短，需要频繁给药的药物；(三)口服或者注射给药时疗效不可靠或者副作用严重的药物。2.含m的物质药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成反比。分子量越大，分子体积越大，扩散系数越小。3、酸碱度和pKa；许多药物是有机弱酸或有机弱碱，当它们以分子形式存在时具有很大的经皮渗透性，而离子药物一般不容易穿透角质层。4.TDDS的毒品浓度；药物在皮肤中的扩散依赖于浓度梯度的被动扩散。它的驱动力是皮肤两侧的浓度梯度。TDDS的剂量在维持浓度梯度方面起着重要作用。5.熔点和热活性。熔点高的水溶性或亲水性药物在角质层中的渗透率较低。药物经皮吸收的速度取决于药物的热力学活性，在饱和状态下热力学活性最大。(2)在TDDS通常使用的透皮渗透增强剂是指能够降低药物通过皮肤的抗性并加速药物通过皮肤的渗透的物质。理想的透皮吸收促进剂应该对皮肤无损伤或刺激，无药理活性，无过敏反应，理化性质稳定，与药物和材料相容性好，无反应性，起效快，作用时间长。1、表面活性剂，表面活性剂本身可以渗透到皮肤中，并可以与皮肤成分相互作用来改变皮肤的渗透性。非离子型主要增加角质层脂质的流动性，刺激性小，渗透促进效果最差，这可能是由于临界胶束浓度(CMC)较低，药物容易溶解在胶束中，释放较少。离子型与皮肤有很强的相互作用，但持续使用后会导致发红、干燥或粗糙。(1)促进二甲基亚砜吸收的机制：与皮肤的相互作用和药物的增溶。缺点：皮肤刺激和恶臭。(2)癸基甲基亚砜(DCMS)的量较少，对极性药物的促进能力大于对非极性药物的促进能力。3.氮酮化合物对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性药物。4。醇，即含有2-5个碳原子的短链醇，可以溶胀并提取角质层中的脂质，增加药物的溶解度，从而改善极性和非极性药物的经皮渗透。其他吸收促进剂，挥发油，如薄荷油，桉油，松节油和其他氨基酸及其衍生物磷脂和油酸，3。促进药物经皮吸收的新技术，1。物理方法：1。去除角质层；角质层的水合作用)；离子电渗疗法；电穿孔；(5)超声波法(音标法)；热能；无针注射系统包括无针液体注射和无针粉末注射。(1)脂类物质的合成；去脂化)；角质层的；(3)化学吸收促进剂的组合(化学渗透促进剂的共同给药)；合成前药。2、化学方法，3、生化方法，生物转化前体药物的合成；皮肤代谢抑制剂的联合用药。(3)离子电渗疗法，一种生物物理方法，使用电流离子定位并通过电极引入皮肤或粘膜、局部组织或血液循环。阳极、阴极、A1-、D、A2-、H、C1-、Na、血液、皮肤(不同部位)、缓冲液、药物制剂、释放受控制；(1)离子导入药物(2)离子导入电极的速率、电流脉冲、恒定电流发生器、皮肤(应用部位)，离子导入技术示意图：影响离子导入效果的因素：(1)药物的解离特性；(2)药物浓度；(3)培养基的酸碱度；(4)电流；(5)离子电极。(2)超声波技术。作为一种物理方法，超声技术被应用于药物的经皮吸收。首先，费林杰和施密德使用氢化可的松软膏治疗关节炎。超声促进药物经皮吸收的机制可分为两种：1 .超声波改变角质层的结构。在超声波的作用下，角质层中的脂质结构重新排列形成空腔。2.通过皮肤附件的药物输送导致药物角质层中的脂质结构在超声波和微流的辐射压力下重新排列并形成空腔。影响超声促进药物经皮吸收的主要因素有：1 .超声波的波长；通常，用于促进药物经皮吸收的超声波波长选择在90千赫至250千赫的范围内。2.超声波的输出功率；3.药物的物理和化学性质。(3)无针注射系统。无针注射系统分为无针溶液注射系统和无针粉末注射系统。1、无针溶液注射器；2、无针粉末注射器；4、透皮吸收制剂的研究内容；1、透皮吸收制剂的处方研究步骤；1、基于药物理化和药代动力学性质的可行性分析；2.为方法研究建立药物分析方法；3.设计透皮给药系统，了解透皮给药速率，确定体外给药速率和时滞。4.进行药代动力学研究；5.开展临床研究。(2)药物渗透速率的计算，药物在角质层中的渗透速率(吸收速率)j(dq/dt):j=dq/dt=acspcc=acskd/h，药物在cs-基质中的浓度；药物在角质层中的渗透系数；直通有效区域；角质层与基质之间的k分配系数；药物在角质层中的扩散系数；h-角质层厚度。通常它的传输速率是常数，属于零级反应过程。经皮给药后达到稳定药物浓度所需的时间称为lagtime。Tlag=h2/6D药物的停留时间通常在一小时内。(3)透皮吸收的药代动力学分析主要基于扩散过程，实验结果分析基本采用扩散模型。药物的经皮吸收过程包括经皮渗透过程和渗透后的体内吸收过程。分析采用隔室模型或隔室模型和扩散模型的组合。扩散池由一个供体池和一个受体池组成。皮肤样本、TDDS或其他膜材料可以夹在两个腔室之间。扩散室通常填充有药物或其切割体，接收室填充有接收介质。常用的扩散池有垂直和水平两种。(4)体外经皮吸收研究，1。透皮扩散池，2。扩散液和接收液(1)扩散液：对于难溶性药物，一般选择饱和水溶液；对于溶解度大的药物，应确保扩散溶液的浓度大于接受溶液的浓度(至少大于10倍)。(2)接收液：最简单的接收液是生理盐水和磷酸盐缓冲液。药物在接受溶液中的溶解度小，可以选择聚乙二醇400、乙醇、甲醇、异丙醇水溶液和一些不同浓度的表面活性剂溶液。3、皮肤类型和皮肤分离技术大多数动物皮肤的角质层厚度小于人类皮肤，孔隙密度高，药物渗透比人类皮肤容易。必须小心不要损伤角质层。第三节透皮吸收制剂的制备。膜材料的加工和改性。膜材料的加工方法(1)涂覆方法(2)热熔方法(1)挤出方法；(2)压延。膜的改性(1)溶解法(2)拉伸法(1)单轴取向；双轴取向。2、制剂工艺，透皮给药系统根据其类型和组成有不同的制备方法，主要有三种类型：1、包衣复合工艺；2.填充热封过程；3、骨架粘接工艺。用于透皮给药系统的高分子材料(1)膜聚合物和骨架聚合物1，乙烯-乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)可用于通过热熔法或溶剂法制备膜材料。无毒，柔韧性好，相容性好，性能稳定，但耐油性差。2、聚氯乙烯热塑性塑料，不溶于3、聚丙烯(PP)聚丙烯薄膜具有优异的透明性、强度和耐热性，吸水率低，并能承受100以上的沸腾灭菌。4.聚乙烯具有优异的耐低温性和耐化学腐蚀性，安全无毒，耐水性好但气密性差，较厚的薄膜能承受90以下的热水。5。聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)具有优异的机械性能、耐酸碱性和各种有机溶剂性、低吸水性、高熔点和玻璃化转变温度以及稳定的化学性能。(2)压敏胶是指一种可以在轻微压力下粘贴且易于剥离的粘合材料。医用TDDS压敏胶应满足皮肤无刺激、无致敏性、与药物相容性和防水性能的要求。(2)压敏胶，1)聚异丁烯(PIB)压敏胶，2)丙烯酸压敏胶，3)硅橡胶压敏胶，3)背衬材料，释放材料和药物储存材料，1)背衬材料通常是多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯等薄膜材料复合而成的双层或三层复合膜。有聚酯、高密度聚乙烯、聚苯乙烯等。2、防粘材料常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子薄膜材料。3.药库材料有很多药库材料，最常用的有卡波姆、HPMC、聚乙烯醇等。TDDS制剂的评价可分为两部分：体外评价和体内评价：1。体外评价主要包括含量测定、体外释放试验、体外经皮渗透试验和粘附试验。各国药典规定了释放测定方法。由于这些方法的测定依据主要是固体缓释和控释制剂，因此有必要对TDDS释放度的测定条件进行改进或增加一些附加条件。体内评价主要是指生物利用度的测定和体内外相关性的研究。粘度是TDDS制剂的重要特性之一。1.粘附力的测定粘附力是指贴片与皮肤或基质完全接触后产生的阻力。剥离力通常用该方法测量，剥离角通常为180，即PSTC-1法(PSTC，压力传感胶带)。180剥离试验可以获得压敏胶的变形和破坏状态，同时容易获得良好的重现性结果。(2)其他质量控制。2.