络泰临床前药理毒理研究

联络泰临床前药理毒理研究、绿昆药福利社会、FromNature.ForHumanHealth、研究院、一、临床前药理研究现代医学药学对缺血性心脑血管病的病因、病机、相关发病诱因的认识和传统中医药活血化瘀法治疗缺血性心脑血管病的作用机制昆明制药， 继续广泛研究络泰的缺血性心脑血管药理效果，1、络泰对体外血栓形成的影响以大鼠和新西兰兔为对象，采用Chandler法观察络泰体外和体内给药对血栓形成的影响。 体外给药：新西兰兔、SD大鼠以血供(1.8ml)预先加入0.1ml氯化钠注射液、络泰(10mg/ml、5mg/ml、2.5mg/ml )、血塞通注射液(5mg/ml )的旋转管内Chandler法测定血栓长度、血栓湿重、 血栓干重测定体内给药：新西兰兔为研究对象正常对照组、络泰3个给药组(60、24、12mg/kg ) (体重计分别为临床推荐用量的18倍、7.2倍和3.6倍)、血塞通注射液组(24mg/kg)静脉给药前和给药后30分钟Chandler 结果表明：络泰能：明显缩短血栓长度明显减轻血栓湿重和干重具有明显的抗血栓形成作用。 2、采用结扎抗心肌缺血大鼠冠脉左支的心肌缺血模型测定心肌梗死范围、心肌缺血后心电图ST升高及血浆CK、LDH的数值，观察联络泰对心肌缺血的保护作用。 试验分为4组： a组：复方丹参注射液2ml/kg阳性对照组b组：络泰120mg/kg (临床推荐用量36倍) c组：络泰60mg/kg (临床推荐用量18倍) d组：心肌缺血模型组。 结扎冠脉10min前静脉给药结果：络泰能：减少心肌梗死范围降低心电图ST段和血浆CK、LDH的数值显示明显的抗心肌缺血和心肌保护作用。 3、对脑血管的影响实验动物： Beagle犬，每组4只。 试验组：络泰40mg/kg、16mg/kg个给药组(体重计分别临床推荐用量为200mg/60kg/日的12倍和4.8倍)阳性对照组：血塞通注射液40mg/kg。 正常对照组： Beagle犬。 试验结果表明，一次静脉注射后联络泰能：明显增加脑血流量降低脑血管阻力对脑血管的作用与阳性对照药血塞通注射液相同特别是高剂量组显着本试验联络泰对血压没有影响但心率有降低的倾向(无显着差异)。 4、络泰现代药理研究文献综述了其对血液系统的作用：抗血小板聚集和溶栓作用络泰对心肌的保护作用：心肌缺血再灌注损伤(MIRI )减轻作用络泰对血管平滑肌细胞增殖、 血栓形成和动脉粥样硬化及血管内皮细胞保护作用对中枢神经系统疾病的治疗作用：对脑出血损伤神经元的保护作用其他作用：抗炎作用抗纤维化5，作用机制研究络泰对肺心脏器官损伤保护机制研究络泰对心脏缺血再灌注损伤有良好的保护效果， 其作用是促进HSP70表达相关毒理学研究络泰对SARS病的治疗应用研究”络泰防治肺间质纤维化实验络泰完成了改善多器官损伤综合征(MODS)/多器官衰竭(MSOF )循环障碍的实验研究8个子题的研究， kinticsofl-arginineuptakenpaecstimulatedbyrg1andrb 1， rg1andr B1 acclered3h-l-arginineuptakenna-independent manne r B1 andr G1 stimulated cat-1 mrnalevelinpaec，二、为保证络泰临床应用的安全性，昆明制药全面上市结果：尾静脉注射LD50=292.3mg/kg，其95%的平均信任度为292.331.2mg/kg；肌肉注射LD50=683.1mg/kg，其95%的平均信任度为683.169.5mg/kg。2、肌肉局部刺激性研究对象物： a .络泰为专用溶剂，b .专用溶剂实验动物：日本耳兔结果：给药后48对兔股四头肌进行剖检，提出两个对象物均有一定局部刺激反应反应级在临床肌肉注射药规定的范围内，但不采用肌肉注射途径。 3、溶血试验对象物： a .络泰专用溶剂b .专用溶剂实验动物：日本耳兔结果：络泰溶血试验均符合规定。 4、过敏试验4.1豚鼠自主全身过敏试验采用豚鼠自主全身过敏试验(ACA )，观察两种受试者药物有无自主全身过敏反应。 结果表明：络泰在豚鼠自主全身过敏试验中未发生过敏反应的4.2大鼠被动皮肤过敏试验采用大鼠同种被动皮肤过敏(PCA )试验，观察两种受试药物有无被动皮肤过敏反应， 络泰在大鼠被动皮肤过敏试验中未发生过敏反应5，采用Beagle犬急性毒性Beagle犬一次静脉注射近似致死量测定法的结果：给予Beagle犬一次静脉注射100、150、225、337mg/kg后，毒性反应与剂量反应关系100mg/kg剂量动物一般行为未见明显异常近似致死剂量为337mg/ kg剂量(临床设想剂量的101倍)毒性反应明显相关毒性靶器官可能与中枢神经系统和自主神经系统有关动物有运动失调、麻痹、类变态反应、体温下降、 心率上升观察期内动物的上述情况全部恢复，无死亡，6、大鼠长期安全性研究联络泰以46.8、78、130mg/kg/day的剂量用体重计每天肌肉注射相当于人的临床剂量的14、23、39倍的SD大鼠，每周连续6天给药90天， 停药恢复2周结果：低剂量组毒性反应不明显中高剂量组有一定的毒性副作用，且呈剂量反应关系，高剂量组尤其络泰46.8mg/kg剂量(临床推荐剂量的14倍)以下为无毒性反应量。 7、Beagle犬长期毒性试验络泰以20、45、100mg/kg/day的剂量按体重计为人临床用量的6、14、30倍，每天静脉滴注给Beagle犬6天，连续给药停药3个月进行半年长期毒性试验。 结果：本品有一定毒性，主要是高剂量群犬体重减轻、食欲下降和膳食量减少病理检查：中，高剂量对肝、肾、心肌和膀胱有毒性作用，其他器官组织无异常对注射部位血管肌肉无影响。 如上所述，可络泰的毒性靶器官对：心脏、肝脏、肾脏和膀胱的心脏的损伤主要表现为心电图异常对肝脏的损伤，但酶系统中未发现对肾脏的反应的损伤在尿素氮减少和尿细管蛋白管型提示：络泰20mg/kg给药量(推荐临床提案给药量的6倍)以下为毒性8、恒河猴静脉给药安全性研究联络泰按24，40 mg/kg/day剂量(体重计相当于人临床用量的7，12倍)每天静脉滴注恒河猴15天，中止2天给药15天后，继续观察3天。 结果静脉注射络泰高剂量组(40mg/kg )和低剂量组(2