学生-11管理毒理学终-稿

第十一章管理毒理学,第一节概述第二节安全性评价第三节危险性分析,2,二、管理毒理学的研究历史,1.公元前18世纪，古巴比伦王国第六代国王汉谟拉比颁布了著名的汉谟拉比法典。2.自20世纪初叶以来，美国、法国、德国等一些国家开始了医疗卫生方面专门的立法，陆续制订和颁布了关于有毒化学品的管理法规。3.50年代初发展起来的化学物质安全性评价4.70年代中期，美国首先提出了可接受危险度的概念，并以此为基础，形成了危险度评价的方法,第一节概述一、历史教训,3,三、管理毒理学含义：(regulatorytoxicology)是一门毒理学分支学科，是将毒理学的知识、技术、资料和研究成果应用于制订化学物质的管理办法，以便能够采取行政措施（制定法规、规章和标准）防止化学物质对人体健康和环境的潜在危害的学科。,4,四、管理对毒理学的影响（一）法规毒理学与GLP药品非临床研究质量管理规范（GoodLaboratoryPractice，GLP），是根据中华人民共和国药品管理法的规定，为提高药品非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全而制定的。,（二）动物保护与3R原则（三）人体医学科学研究的伦理学要求,5,第三节毒理学安全性评价,一、基本概念1.安全(safe)是指一种化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不产生任何损害。2.安全性(safety)是指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。3.毒理学安全性评价(toxicologicalsafetyevaluation)以实验动物的急性和慢性毒性试验所获得的化学物质资料为基础，进行其对健康影响的综合评价。,6,1预测受试物对机体造成损害的危险性，防止外来化合物对人可能造成的危害影响，有利于危害管理，保证接触人员安全。2统一标准，避免盲目生产、盲目管理，便于彼此间的安全性比较。3保障环境的质量，使人类免受危害。,二、安全性评价程序的意义,7,三、毒理学安全性评价程序的内容,试验前的准备工作不同阶段安全性评价的毒理学项目人群接触资料,8,不同阶段安全性评价的毒理学项目,四个阶段的实验研究，并结合人群资料进行1.第一阶段(急性毒性试验和局部毒性试验)（1）目的：主要是LD50的测定，为急性毒性定级、进一步试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。（2）该阶段主要包括：急性毒性试验动物皮肤、粘膜试验吸入刺激阈浓度试验,9,2.第二阶段(重复剂量试验、致突变试验)（1）目的：了解多次重复接触化学物对机体健康可能造成的潜在危害，并且初步评价受试化学物是否存在致突变性或发育毒性。（2）该阶段主要包括：14天和28天重复剂量试验致畸试验致突变试验：（Ames试验或大肠杆菌试验或枯草杆菌试验；微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析),10,3.第三阶段(亚慢性毒性实验、生殖与发育毒性试验和代谢试验)目的:了解较长期反复接触受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人体健康可能引起的潜在危害，确定最大无作用剂量的估计值，并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据。生殖试验代谢试验(毒物动力学实验)目的:了解化学物的吸收、分布、排泄特点，了解蓄积及毒性作用的可能靶器官。有条件时，采用分离、纯化方法确定主要代谢产物的化学结构，测试其毒性，并研究化学物在体内的具体代谢途径。,11,4.第四阶段(慢性毒性试验和致癌试验)目的:预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒性作用及致癌作用，同时为确定最大无作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据。,12,四、安全性评价中需注意的问题,(一)实验设计的科学性(二)试验方法的标准化(三)熟悉毒理学试验方法的特点(四)评价结论的高度综合性,13,第三节危险性分析,一、概念（一）危险性(risk)即危险度指化学毒物在一定条件下造成机体损害的概率。是对机体造成损害可能性的定量估计。（二）可接受的危险度(acceptablerisk)是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。,14,（三）实际安全剂量(virtualsafedose，VSD)是指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。是从动物试验结果外推到人的限量值，常用于致癌物。（四）危险度评定是对人类接触有害因素或有害环境条件所产生的潜在健康危害作出系统和科学判断的过程。它包括四部分内容：危害的识别、定量危害特征描述、接触评价和危险特征判定。（五）危险性分析指对机体、系统或人群可能暴露于某一危害的控制过程。由三部分构成，即危险度评定、危险性管理和危险性交流,15,（六）危险性管理（riskmanagement）从社会利益相关的各方面因素全面权衡利弊后接受某种减轻的危险度，并决定适当政策或措施予以实施的过程。危险性管理要素:危险性评定扩散和暴露控制危险性监测和评述,16,（七）危险信息交流（riskcommunication）是指管理机构与公众之间就危险度评定和危险管理有关问题的信息交流。交流的范围包括危险管理者、科研人员和社区民众、地方行政官员、工商经营者、律师、环境学家和保健工作者等进行的综合信息交流。有效的危险性交流的要素危险的性质危险性评估的不确定性危险性管理的措施,17,二、危害识别（hazardidentification）危害识别也称危害性认定，属定性危险度评定，是危险度评定的首要工作。1化学物质的一般资料2毒理学试验资料3.人群流行病学调查资料,18,三、危害表征：定性或定量描述具有引起有害效应能力的某因素或某情形固有的性质。包括剂量-反应关系评定和其伴随的不确定性。是危险度评定的第二阶段工作，主要涉及毒物剂量与群体效应率之间关系的确定，主要是危害的定量描述。,19,（一）有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价,有阈值化学毒物的剂量-反应评价方法即安全评价法。通过评价确定待评物质不引起机体出现任何有害效应的最高剂量(NOAEL)或出现有害效应的最低剂量(LOAEL)，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。,20,1参考剂量(referencedose，RfD)日平均接触剂量的估计值。人群在终身接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。RfD的单位为mg(kgd)。2不确定系数(uncertaintyfactor，UF)即安全系数(SF)。计算RfD时，必须从保守的角度考虑，把从动物试验得到的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数，来确保被评定的有阈值化学物质不对人体健康造成危害。这个倍数就是“不确定系数（UF）”，在安全性评价时叫“安全系数”，还可以叫“外推系数（extrapolationcoefficient）”或“转换系数（transfercoefficient）”。,21,3危险度评定中需考虑的不确定因素在人群内部推导到易感亚群或易感个体的不确定性，从实验动物资料外推到人的不确定性，从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，当以LOAEL代替NOAEL时，表示为UFS4，取0UFS410。资料库不完整,22,(二)无阈值化学毒物的剂量-反应关系评价,这类化学毒物的致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生。因此，进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量-反应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌的危险度。,23,外推NOAEL以下剂量-反应关系的数学模型有多种，其假设是致癌物无阈值，且低剂量范围的剂量-反应曲线以某种特定形式出现。由于目前对于化学毒物的致癌机制尚不十分清楚，因此数学模型也不尽相同。概率分布模型机制模型一次打击模型多次打击模型多阶段模型剂量-反应关系模型毒代动力学模型,24,四、接触评定1.概念：接触评定(exposureassessment)是危险度评价的第三个阶段，目的是确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康危害，则危险度评价可不再向下进行。2.接触评定的步骤：（1）首先要确定化学物在各种环境介质中的浓度及人群的可能接触途径（2）估算出每种途径的接触量（3）得出总的接触量。,25,五、危险度表征分析危险度表征分析(riskcharacterization)。是危险度评价的最后总结阶段。通过对前三个部分工作的评定结果进行综合、分析、判断，估算被评定化学物质在接触人群中引起危害概率（危险度）的估计值，并以文件形式阐明该物质可能引起的公众健康问题，为行政管理机构决策提供依据。,26,（一）有阈值化学毒物的危险度特征分析1.估计高危人群总接触剂量（estimatedexposuredose，EED）EED是各种途径接触化学物质总量。2.估算接触剂量达到危险水平的人数3.接触界限值（marginofexposure，MOE）MOE=NOAEL或LOAEL/EED4.计算接触人群的终身危险度。公式为：R(EED/RfD)10-6(二)无阈值化学毒物的危险度特征分析对于致癌物危险度特征分析，在用多阶段线性模型时，包括计算超额危险度(excessrisk)和超额病例数(numberofexcesscases)两部分内容。,27,危险度特征描述这是健