8MHC主要组织相容性复合体.ppt

主要组织相容性复合体,MajorHistocompatibilityComplex，MHC,第八章,医学免疫学MedicalImmunology,目的要求,一、掌握：MHC、HLA、MHC限制性的概念；经典的HLA、类分子结构、组织分布及其功能。MHC的生物学功能。二、熟悉MHC分子和抗原肽的相互作用;MHC多态性的相关概念及产生机制。三、了解人类HLA复合体定位及结构；免疫功能相关基因。,一个教堂司事的梦想：圣葛斯默和丹米安奇迹般地治愈了腿的移植。MasterofLosBalbases1495年,器官移植的历史,最早的传说是公元前300年，我国春秋战国时期的名医扁鹊将两个阴盛和阳盛的病人互换了心脏，恢复了阴阳平衡。鲁国的公扈和赵国的齐婴得一痼疾去找神医扁鹊医治。扁鹊对公扈说：“汝志疆而气弱，故足于谋而寡于断。齐婴志弱而气疆，故少于虚而伤于专。故换汝之心，则均善。”,这篇文献可能是医学史上第一次关于异体器官移植的报道，因此，国际器官移植学会把扁鹊作为器官移植的鼻祖。,1954年JosephE.Murray首例活体人类肾移植,20世纪50年代美国科学家Murray第一个在同卵孪生子之间进行肾移植获得成功，获1990年诺贝尔医学奖,二十世纪上叶，人们开始了现代意义上的器官移植1954年以来，器官移植得到了迅速推广,1954.12.23罗纳德.赫里克和理查德.赫里克,MHC与组织相容性,1930s发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。,GeorgeD.Snell1/3oftheNobelPrizein1980JacksonLaboratoryBarHarbor,ME,USA(19031996),Accepted存活,Rejected排斥,Geneticbasisoftransplantrejection,同品系,不同品系,Transplantrejectionisduetoanantigen-specificimmuneresponsewithimmunologicalmemory.,GeorgeD.Snell1/3oftheNobelPrizein1980JacksonLaboratoryBarHarbor,ME,USA(19031996),移植物的排斥与否是由其遗传背景决定的排斥反应的本质是具有记忆性的特异性免疫反应,研究结论,移植物存活,移植物排斥,MHC与移植排斥反应,MHC基因与供者相同，但其它基因背景不同。,MHC基因与供者不同，但其它基因背景相同。,Strainb,Straina,Straina,基本概念,组织相容性（histicompatibility）：指在同种异体间进行组织器官移植时移植物相互接受的程度。组织相容性抗原（histicompatibilityantigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，也称移植抗原。,主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的，在移植排斥中起决定性作用的抗原。主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):编码主要组织相容性抗原的基因群，是存在于细胞染色体上的一组紧密连锁的基因群。,基本概念,MHC在不同物种动物中的名称不同：小鼠的MHC称为H-2基因或H-2基因复合体，编码产物称H-2抗原。,人类主要组织相容性抗原通常称为人类白细胞抗原（HLA，humanleukocyteantigen）。,人类MHC即编码HLA的基因称为HLA基因或HLA基因复合体，对应的编码产物（抗原）称为HLA分子或HLA抗原。,MHC或HLA复合体,MHC或HLA分子,需要区分的概念：,需要注意的是：MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，主要是其产物提呈抗原肽而激活T细胞，在启动特异性免疫应答中起重要作用。,第一节MHC结构及多基因特性,第二节MHC的多态性,第三节MHC分子和抗原肽的相互作用,第五节HLA和临床医学,第四节MHC的生物学功能,内容,第一节MHC的结构及其多基因特性,免疫功能相关基因,类和类基因的表达产物-HLA分子,经典的MHC类和类基因,一、经典MHCI类和II类基因,H-2基因复合体：小鼠17号染色体，1500kb。HLA基因复合体：人类6号染色体短臂6q21.31，全长3600kb。根据基因编码产物的结构与功能不同，将H-2和HLA基因复合体分为I、II、III类三个基因区。,人HLA基因的结构,ClassII,ClassIII,ClassI,DPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEF,RINGDPDMLMP2LMP7DQDR,B2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*A,ClassII,ClassIII,ClassI,第六对染色体,经典的HLA-I类基因远离着丝点，包括B、C、A三个座位。编码HLA-I类分子异二聚体中的重链成分。轻链2微球蛋白(2-m)的基因位于15号染色体。,一、经典MHCI类和II类基因,抗原肽,抗原递呈细胞（APC）,链,2-m,经典的HLA-II类基因位于近着丝点一端，包括DP、DQ、DR三个亚区。产物为HLA-类分子的和链。,一、经典MHCI类和II类基因,抗原递呈细胞（APC）,MHCII,抗原肽,二、I类和II类基因的表达产物HLA分子,1.HLA-I类分子：分子结构：链：1，2，3;链：2微球蛋白,结构域：1、2区：结合内源性（病毒性或肿瘤）抗原肽。3区：结合CD8。,b2-m,HLA-I类分子-抗原肽复合物的三维图,抗原肽,MHCI,CD8CTL细胞,抗原递呈细胞（APC）,CD8,2.HLA-II类分子:分子结构：a链:a1,a2,跨膜蛋白b链:b1,b2,跨膜蛋白,结构域:a1和b1区-结合外来(细菌)抗原肽。a2和b2区-结合T细胞上CD4分子。,二、I类和II类基因的表达产物HLA分子,HLA-II类分子-抗原肽复合物的三维图,抗原递呈细胞（APC）,MHCII,CD4Th细胞,抗原肽,CD4,3.HLA分子的分布特点,HLAI类分子：-分布广泛，分布在几乎所有有核细胞。HLAII类分子：-分布窄，只分布在某些淋巴细胞表面，如专职抗原提呈细胞（包括B细胞、DC、单核巨噬细胞），活化T细胞及胸腺上皮细胞等。,二、类和类基因的表达产物HLA分子,HLA-I类分子,HLA-II类分子,HLA类分子和HLA类分子的比较,三、免疫功能相关基因,构成MHC复合体的另一类基因称为免疫功能相关基因，此类基因的产物一般不能和抗原肽形成复合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫应答及免疫调节中发挥重要的作用。,（一）血清补体成分编码基因：属于经典的HLA类基因，表达的产物为C4B、C4A、Bf、和C2。（二）抗原加工提呈相关基因,三、免疫功能相关基因,1.HLA-E基因在羊膜和滋养层细胞表面高表达，NK细胞CD94/NKG2家族的专一性配体，抑制NK细胞的活化可能在病毒逃避免疫监视和母胎耐受形成中起十分重要的作用。,（三）非经典类基因,HLA-G结构与经典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋养层细胞，其受体为NK细胞表面的KIR家族的某些成员，在母胎耐受中发挥作用。,1.肿瘤坏死因子基因家族：如TNF、LTA和LTB。2.转录调节基因或类转录因子基因家族：包括类IB基因，参与调节NF-B的活性。3.MHC类相关基因（MIC）家族：MICA/MICB是NK细胞活化性受体NKG2的配体。4.热休克蛋白家家族；HSP70等，参与炎症和应激反应。,（四）炎症相关基因,第二节MHC的多态性,连锁不平衡和单体型,多态性的基本概念,多态性（polymorphism）：指同一个基因座位上存在多个等位基因（allele）。,一多态性的基本概念,多态性是一个群体的概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在的差别。,人类MHC的多态性是由复等位基因、共显性表达及连锁不平衡造成的。,HLA-A：250个；HLA-B：490个；HLA-C：119个；HLA-DP：119个；HLA-DQ：75个；HLA-DR：356个。,对于某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。,位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为复等位基因，这是HLA高度多态性的最主要原因。,等位基因（allele）和复等位基因(multiplealleles),位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因（allele）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基因。,甲（6#）,乙（6#）,在体细胞两条染色体上的组合称为基因型，其表达的HLA抗原特异性型别称为表型。,HLA基因座位的复等位基因,478805256,527,73,ABCDRB1DQB1,多基因性：是指同一个体中HLA复合体基因座位在数量和结构上的多样性。,如编码HLA-I类分子的基因位点有3个，即A、B、C位点，均能编码HLA-I类分子。,多基因性：,多基因性和共显性：,共显性表达：Co-dominantExpression,-一对等位基因同为显性。,例如：如果每条染色体上有6个HLA基因座位（HLA-A，B，C，DP，DQ，DR），那么在细胞表面最多可能同时有12种不同的HLA分子表达。,Co-dominantExpressionofMHCProteins,因此，在无关个体中很难找到完全相同的HLA表型,多态性是一个群体的概念，指一个基因座位存在两种以上等位基因，在群体中可以编码多种抗原分子,多基因性是指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成,编码产物具有相同或相似的功能。,多态性和多基因性的区别：,多态性：着重于群体中各座位等位基因的变化；多基因性：着重于同一个体中MHC基因座位的变化。,二、连锁不平衡和单元型,连锁不平衡：基因频率：群体中某一特定等位基因在该基因座中所有等位基因总数中所占的比率。连锁不平衡：分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在同一染色体上的几率高于随机出现的频率。,单元型（haplotype）：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。紧密连锁于一条染色体上的MHC各基因，作为整体单位遗传给子代。,A1,A2,B8,B35,单元型A1、B8/A2、B35,MHC基因为单元型（Haplotype）遗传方式，共显性表达子女与父母有一半HLA相同子妹间1/4机率完全相同，完全不同；1/2机率一半HLA相同,单元型较之单一座位的HLA基因型更能显示人种和地理上的差别；检测单元型更有助于寻找可靠的组织配型。,单元型（haplotype）,HLA多态性的意义,Example:如果MHCX是人群中唯一的MHC分子,人群存活机体会：0,如果人群中每一个个体有两种MHC分子,MHCX和Y,对个体的影响：取决于其基因型,病原体能攻击MHCX,MHCXX,MHCXY,MHCYY,HLA多态性的意义,HLA多态性的产生及意义,多态性主要为经典的类基因和类基因，其产物主要与抗原提呈有关。HLA多态性的产生是变异和自然选择的共同结果。MHC的多态性从基因储备上造就了人群中个体间对抗原入侵和反应性和易感性的差异。这一现象的群体效应，赋予物种强大的应变能力，使之能够应付外界的多变的环境条件和病原体的入侵，而这也是长期自然选择的结果。也为器官移植寻找HLA匹配的供体带来困难。,保证了物种的延续和稳定,随机婚配的人群中HLA可提呈不同Ag信息,免疫应答反应有高、中、低之分,不同个体针对同一抗原应答水平相异,不同个体的对同一种病的抵抗力不同,第三节MHC分子和抗原肽的相互作用,抗原肽和HLA分子相互作用的特点,抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础,HLA或MHC分子结合并提呈抗原供TCR识别,MHC以其产物结合抗原肽并提呈给TCR识别，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。,两类MHC分子是如何结合抗原的，其结合和提呈的抗原肽有何区别呢？,抗原肽和HLA分子相互作用的分子基础,类分子：凹槽两端封闭，接纳的Ag肽短，810aa；类分子：凹槽两端开放，接纳的Ag肽长，1317aa。,1、抗原（Ag）结合槽,MHCI和MHCII类分子的抗原结合槽,MHCI和MHCII类分子的抗原结合槽,1、抗原（Ag）结合槽,锚定位：Ag肽链上与凹槽结合的特定部位锚定残基（anchorresidue）:锚定位上被结合的氨基酸残基能够和同一类MHC分子结合的抗原肽，都含有共同基序(consensusmotif)，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。,2、结合部位,HLA-I类分子,2、结合部位,第2和第9位氨基酸残基构成锚定位。第2位的氨基酸多为亮氨酸（L）或甲硫氨酸（M）第9位的氨基酸多为亮氨酸（L）或缬氨酸（V）MHCI识别的抗原肽的共同基序为x-L/M-x(6)-L/V,2、结合部位,HLA-II类分子,专一性：特定MHC分子可凭借其所需要的共同基序选择性地结合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同个体（MHC不同）对同一抗原的应答强度有所区别。,抗原肽和HLA分子相互作用的特点,Specificityandflexibilityofpeptide-HLAIinteraction专一性和包容性,L:leucineV:valine,抗原肽和HLA分子相互作用的特点,Y,F,Q,G,G,Q,R,A,S,A,S,G,I,D,T,F,Y,P,I,R,T,I,V,K,S,N,K,P,A,I,R,F,G,K,D,L,Q,N,A,L,V,N,H,H,E,N,M,T,G,T,K,Y,A,Y,T,L,S,S,V,P,E,K,A,L,L,L,L,V,F,Y,S,W,A,F,E,L,Y,Y,T,S,G,Y,Y,V,R,E,P,L,N,V,N,S,P,T,T,V,L,V,E,P,P,Specificityandflexibilityofpeptide-HLAIIinteraction专一性和包容性,NH2,cleft,Anchorresidue,HLA-II,COOH,Peptide,抗原肽和HLA分子相互作用的特点,第四节MHC分子的生物学功能,作为调节分子参与固有免疫应答,作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,1.T细胞通过TCR对抗原肽和MHC分子双重识别。CD8+CTLMHCI类分子提呈的内源性抗原肽CD4+Th识别MHCII类分子提呈的外源性抗原即：T细胞在抗原识别和发挥效应中的MHC限制性。2.MHC分子参与构成自身免疫性，参与对非己MHC抗原的应答，参与T细胞在胸腺中的分化和选择。3.MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。4.MHC参与构成种群基因结构的异质性。,一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答,T细胞识别抗原肽的同时还要识别特定类别的自身MHC分子而发挥免疫学效应称MHC限制性。,MHC中免疫功能相关基因参与对非特异性免疫应答的调控，主要表现在以下三方面：经典的类基因编码补体成分，参与补体反应和免疫性疾病的发生。非经典类基因和MIC基因产物以不同亲和力结合激活性或抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤性细胞的活性