有机化学的回顾与展望.ppt

1,手性药物,李立元黄景辉,2,(S)-thalidomide,(R)-thalidomide,反应停：手性药物S-构型止吐R-构型致畸,3,手性(Chirality)：自然界的基本属性,组成生命活动的基本化学物质是手性化合物！手性药物：一把钥匙开一把锁！,氨基酸-蛋白质糖-多糖核酸-DNA,2/3以上开发中的药物为手性市场上40%的手性药物为单一异构体2002年全球手性药物市场1590亿美元,4,vantHoff(1874)inUtrechtLeBel(1874)inParis提出手性化合物的概念,5,长瓣兜兰花两侧长瓣的螺旋是左右对称的，右侧是左旋，左侧是右旋。科学2002,Vol.54,No.55,6,虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。,手套与左右手的相互关系,7,ScientificAmerican1990,98,8,2001年诺贝尔奖：不对称催化,从实验室到工厂（1984）,9,在生命的产生、演变、进化这样漫长的过程中，自然界造就了许多分子，手性分子占去了很大的比例。构成蛋白质的氨基酸都是L型氨基酸，多糖和核酸的单糖是D型糖。人们甚至发现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的陨石中的氨基酸也主要是L型的。耐人寻味的是，太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则（李竞：科学时报，2001年11月25日）。,(-)-乳酸(R)(+)-乳酸(S),手性与手性药物,单一对映体消旋体不对称碳原子,10,手性与手性药物化合物的活性关系以及表现出的错综复杂的药代动力学和药效学特征,在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。使用单一对映体的必要性只有一种对映体具有所要求的药理活性，(+)或(+)而另一种对映体则没有显著的药理作用；(2)一对对映体中的两个化合物都有等同的或(-)近乎等同的定性和定量的药理活性；两种对映体具有定量上等同，但定性上不同的活性；(+)或(+)(4)各种对映体具有定量上不同的活性；(+)或(-),人体的手性环境和特异的对映体相互作用，导致手性药物对映体药代动力学和药效学的立体选择性(stereoselectivity)差异，使临床应用手性药物出现复杂性。1.吸收2.分布3.代谢4.排泄,11,表1.一些具有不同手性的药物的药效差别,具有手性因素的药物，必须对不同的异构体分别给出药理、毒理数据，并倾向于以单一体出售,12,这种差异的例子很多。治疗哮喘病的沙丁胺醇就是一例。它的有效对映体的药理活性要比另一对映体的大80倍。又例如，L-多巴是治疗帕金森症的药物，作为“前药”摄入病人体内，再由体内的酶将多巴转化为具有药理作用的多巴胺。由于人体内的酶对该“前药”多巴是专一性的，只有左旋的L-多巴胺被酶所转化，因此，服用消旋的多巴的话，右旋多巴不被酶所转化，日积月累在人体内沉淀下来，势必对病人造成新的危害。如果手性药物的两个对映体的药理活性相当，它们的毒副作用无差别，那就没有必要服用单一对映体的药了。,(-)-(R)-沙丁胺醇,(-)-L-多巴,盖替沙星,13,(Timolol)是已知作用最强的b-肾上腺素受体阻断剂，作用强度为普萘洛尔(propranolol)的8倍，临床用于治疗高血压、心绞痛、青光眼等。特别对于原发性开角型青光眼有良好的效果，优于传统的降眼压药。目前临床使用的是(S)-(-)-Timolo对映体滴眼液，对于哮喘病人禁用，长期持续使用则会引起较为严重的副作用甚至致命。(R)-(+)-Timolo对映体在动物实验上其对b-肾上腺素受体阻断作用小于(S)-(-)-Timolol对映体，但是在降低眼压方面其作用减少的不多。(S)-(-)-Timolol对映体的b2受体阻断作用是(R)-(+)-Timolol对映体的49倍，其收缩支气管的作用是(R)-(+)-Timolol对映体的13倍，但其降低眼压的作用仅为(R)-(+)-Timolol对映体的4倍。因而(R)-(+)-Timolol对映体有可能成为比(S)-(-)-Timolol更为安全的、更少全身副作用的治疗青光眼的手性药物。,(R)-(+)-Timolol(S)-(-)-Timolol,14,(S)-普萘洛尔,98倍(S)-萘普生,35倍(S)-奥美拉唑,L-多巴右异环磷酰胺(dexifosfamide)盖替沙星抗肿瘤药,15,盐酸舍曲林(-)-酒石酸左啡诺右旋雷佐生(镇痛剂，比吗啡强5倍)(减轻毒副作用),(+)(1R,3S)(-)(1S,3R)Azasetron罗格列酮30倍(5HTa受体拮抗剂),TetrahedronLett.,2002,43,4951,16,手性药物政策与市场情况,近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册，开始作出相应的规定。美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品。随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物称为“手性转换”；对于申请新的外消旋药物，则要求对两个对映体都必须提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待。据美国C&EN刊物在1999年的报道，全球单一对映体药物依然持续增长，年销售亿达到964亿美元。到2000年，年销售额已突破1300亿美元。按1998年的统计。全球最畅销的500种药中，以单一异构体销售的手性药物占一半以上，占其总销售额的52%。,17,手性药物带来的市场效益及增长的需求,2001年手性药物销售1472亿美元2000年手性药物销售1320亿美元，比1999年增加13%1999年手性药物销售1170亿美元1997年手性药物销售910亿美元，比1996年增加21%1