生物制药课件(第十七章).ppt

第十七章脂类药物第一节脂类药物生产方法脂类系脂肪、类脂及其衍生物之总称。在体内以游离或结合形式存在于组织细胞中，可通过生物组织抽提、微生物发酵、动植物细胞培养、酶转化及化学合成等途径制取。,一、脂类药物制备（）直接抽提法有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂、亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。（二）水解法在体内有些脂类药物与其它成分构成复合物，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，然后分离纯化。,自然界中脂类的形态是以结合形式存在。中性和非极性脂类以分子间力与脂类、蛋白质结合极性脂类以氢键、静电力与蛋白质分子结合脂肪酸类以酯、酰胺、糖苷等与糖分子共价结合。疏水结合的脂类一般用非极性溶剂与生物膜结合的脂类用极性较强的溶剂以断开氢键共价结合的脂类用酸或碱水解。现多用组合溶剂，以醇为组合溶剂的必需部分。因其可使生物组织中的脂类降解酶失活。,（三）化学合成或半合成法（四）生物转化法发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法，来源于生物体的多种脂类药物亦可采用生物转化法生产。二、脂类药物的分离通常用溶解度法及吸附分离法分离。,（1）溶解度法是依据脂类药物在不同溶剂中溶解度差异进行分离的方法。如游离胆红素在酸性条件溶于氯仿及二氯甲烷。卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，脑磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇。（2）吸附分离法,三、脂类药物的精制经分离后的脂类药物中常有微量杂质，常用的有结晶法、重结晶法及有机溶剂沉淀法。四、脂类药物在临床上的应用1、胆酸类药物临床应用胆酸类化合物是人及动物肝脏产生的甾体类化合物，对肠道脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收，同时促进肠道正常菌丛繁殖，抑制致病菌生长，保持肠道正常功能。,2、色素类药物临床应用色素类药物有胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉、血卟啉及其衍生物。3、不饱和脂肪酸类药物临床应用该类药物包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸等。4、磷脂类药物临床应用该类药物主要有卵磷脂及脑磷脂，二者皆有增强神经组织及调节高级神经活动作用，又是血浆脂肪良好乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用。,6、人工牛黄临床应用是百多种中成药的重要原料药。第二节脂类生化药物一、脂类生化药物概述脂类生化药物分为复合脂类及简单脂类两大类，复合脂类包括与脂肪酸相结合的脂类药物，如卵磷脂及脑磷脂等，简单脂类药物为不含脂肪酸的脂类，如甾体化合物、色素类等。,二、重要的脂类生化药物（一）磷脂类药物磷脂类药物中除神经磷脂等少数成分外，其结构中大多含甘油基团，如磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂及缩醛磷脂等，故统称为甘油磷脂。1、卵磷脂（Lecithin）的结构2、卵磷脂性质卵磷脂存在于动物各组织及器官中，脑、精液、肾上腺及红血球含量最多，卵黄中含量高达810，其在植物组织中含量甚少，唯大豆中含量甚高。,卵磷脂为白色蜡状物质，无熔点，有旋光性，在空气中因不饱和脂肪酸烃链氧化而变色。极易溶于乙醚及乙醇，不溶于水，为两性电解质，pI为6.7，为较好的乳化剂。3、卵磷脂制备（1）工艺路线：,5、应用临床上用于治疗婴儿湿疹、神经衰弱、肝炎、肝硬化及动脉粥样硬化等。本品也可用作化学试剂。,（二）胆酸类药物胆酸类药物大多为24个碳原子构成的胆烷酸。人及动物体内存在的胆酸类物质是由胆固醇经肝脏代谢产生。体内胆酸类化合物在肝脏大都与甘氨酸或牛磺酸形成结合型胆酸，总称胆汁酸。在胆酸类化合物分子结构中，由于甾环上羟基的数量、位置及构型的差异，形成多种化合物。1、猪去氧用胆酸（pigdeoxycholicacid，PDCA）（1）猪去氧胆酸的结构与性质本品为白色或类白色粉末，熔点197，有旋光，无臭或微腥，味苦，易溶于乙醇和冰醋酸，在丙酮、醋酸乙酯、乙醚、氯仿或本中微溶，几乎不溶于水。,（2）工艺路线：,（3）工艺过程：皂化、无水硫酸钠脱水。（5）作用与用途本品有降低血浆胆固醇作用，为降血脂药。同时也是配制人工牛黄的重要成分。,2、胆酸（CholicAcid，简称CA）（1）胆酸结构与性质除猪属胆汁外，胆酸存在于许多脊椎动物胆汁中，牛、羊及狗胆汁中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。熔点198；有旋光；pK为6.4；在15时，水中溶解度（gL）为0.28，乙醇中为30.56，乙醚中为1.22，氯仿中为5.08，苯中为0.36，丙酮中为28.24，冰醋酸中为152.15，其钠盐在水中为568.9gL。,（2）工艺路线：,用途为配制人工牛黄原料。,3、熊去氧胆酸（UrsodeoxycholicAcid，UDCA）（1）UDCA结构与性质UDCA存在于人及多种脊椎动物胆汁中，熊胆中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。自70乙醇中形成白色粉末状结晶，味苦。熔点203；有旋光。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、丙酮及稀碱液；微溶于乙醚及醋酸乙酯；难溶于水及稀矿酸。UDCA来源稀少，医药工业上采用胆酸为原料，经酯化、酰化、氧化、还原、再氧化及再还原六步反应制备。,（2）反应路线：,（5）应用UDCA具有利胆、溶胆石及改善肝功能作用。，用于治疗高血压症、急性及慢性肝炎、肝硬变、肝中毒及治疗胆固醇结石症。（三）胆色素（BilePigments）类药物,（1）胆红素结构与性质胆红素（Bilirubin）存在于人及多种动物胆汁中，亦为胆结石主要成分。乳牛及狗胆汁中含量最高，猪及人胆汁次之，牛胆汁更次之。胆红素在动物肝脏中存在形式较复杂，大都与葡萄糖醛酸结合成酯，也有与葡萄糖或木糖成酯者，游离者甚少。结合胆红素为弱酸性，溶于水，带电荷，难透过细胞膜，游离者溶于脂肪，,游离胆红素溶于二氯甲烷、氯仿、氯苯及苯等有机溶剂和稀碱浴液，微溶于乙醇，不溶于乙醚及水。其钠盐溶于水，不溶于二氯甲烷及氯仿，或钙、镁及钡盐不溶于水。（2）工艺路线：,（四）固醇类药物固醇类药物包括胆固醇、麦角固醇及-谷固醇等，均为甾体化合物。（1）胆固醇的结构与性质胆固醇（Cholesterol）为动物细胞膜重要成分，亦为体内固醇类激素、维生素D及胆酸之前体，存在于所有组织中，脑及神经含量最高，其次肝脏、肾上腺、卵黄及羊毛脂中含量亦甚丰富，同时亦为胆结石之主要成分。,胆固醇自稀醇中可形成白色闪光片状一水合物晶体，于7080成为无水物。难溶于水，易溶于乙醇、氯仿、丙酮、吡啶、苯、石油醚、油脂及乙醚。（2）工艺路线：,（5）用途胆固醇为人工牛黄重要成分之一，也是合成维生素D2及D3起始材料和化妆品原料,并是药物制剂良好的表面活性剂。,（五）人工牛黄牛黄为病牛胆囊、胆管及肝管中结石，称为天然牛黄。其主要成分为胆红素、多种胆酸及胆固醇等，其次为脂肪酸、卵磷脂、钙、镁、铁、钾及钠等，此外尚有微量粘蛋白、肽类、氨基酸、胡萝卜素、锰、硫、磷、氯及维生素D等。我国自50年代以来即据天然牛黄之化学组成，采用人工方法配制牛黄，称为人工牛黄。（1）人工牛黄组成（处方）：,（3）工艺路线：,（6）作用与用途：人工牛黄是一种重要中药材，亦为生化药。有清热解毒、祛痰及定惊作用。,（六）前列腺素（Prostaglandin，PG）前列腺素为二十碳五元环前列腺烷酸的一族衍生物，共分八类。在体内PG皆由花生三烯酸、花生四烯酸及花生五烯酸等经PG合成酶转化而成，PG合成酶存在于动物组织中，如羊精囊、羊睾丸、兔肾髓质及大鼠肾髓质等，以羊精囊含量为最高。（1）前列腺素E2（PGE2）结构和性质：PGE2为白色结晶，熔点6869，溶于醋酸乙酯、丙酮、