可溶性颗粒剂.ppt

黄家利,中国药科大学高等职业技术学院,第六章颗粒剂制备技术,学习目标,掌握颗粒剂的含义、特点和质量要求；颗粒剂的制备方法。熟悉颗粒剂的赋形剂与质量检查的项目和方法。了解颗粒剂的分类。典型品种：感冒清热颗粒剂。,能力目标,知识目标,能够根据要求制备各种类型的颗粒剂。,一、颗粒剂的定义与特点,1.定义颗粒剂（granules）是将药物粉末与适宜辅料混合而制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。,第一节概述,粒度范围：大于1号筛的粗粒和小于5号筛的细粒的总和不能超过15%。,飞散性、附着性、团聚性、吸湿性较少服用方便包衣后具有防潮性、缓释性或肠溶性各颗粒的大小或粒密度差异较大时易产生离析现象，导致剂量不准,2、特点（与散剂比较）,按溶解性能分:1、可溶性颗粒剂：绝大多数为水溶性颗粒剂。有些颗粒剂辅料单用蔗糖粉的水溶性颗粒称“干糖浆”。另外，还有酒溶性颗粒剂，如养血愈风酒冲剂，每包颗粒剂加一定量饮用酒，溶解后即成药酒。2、混悬性颗粒剂3、泡腾颗粒剂:含有枸橼酸或酒石酸与适量的碳酸氢钠，遇水时产生二氧化碳气泡。,二、颗粒剂的分类,表颗粒剂分类及制剂,三、制粒目的,1、改善流动性。一般颗粒状比粉末状粒径大，每个粒子周围可接触的粒子数目少，因而黏附性、凝集性大为减弱，从而打打改善物料的流动性，物料虽然是固体，但可使其具备与液体一样定量处理的可能。2、防止各成分的离析。混合物各成分的粒度、密度存在差异时容易出现离析现象，混合后制粒或制粒后混合可有效防止离析。3、防止粉尘飞扬及器壁上的黏附。粉末的粉尘飞扬及黏附性严重，制粒后可防止环境污染与原料的损失，有利于GMP的管理。4、调整堆积密度，改善溶解性能。5、改善片剂生产中压力的均匀传递。6、便于服用，携带方便，提高商品价值等。,一、制粒常用辅料填充剂,填充剂包括稀释剂与吸收剂,主要作用是增加片剂的重量和体积,主要作用是吸收处方中的液体,第二节制粒常用辅料,常用填充剂的种类淀粉糊精糖粉乳糖甘露醇与山梨醇（咀嚼片）微晶纤维素（MCC）预胶化淀粉（可压性淀粉）无机盐：硫酸钙、药用碳酸钙等(吸收剂）,二、制粒常用辅料润湿剂,湿润剂的作用湿润剂的种类,是一类本身没粘性的液体，其作用是湿润片剂物料并诱发物料的粘性,纯化水乙醇,三、制粒常用辅料粘合剂,粘合剂的作用粘合剂的种类,是一类本身有粘性的固体或液体物质，其作用是增加物料的粘性,淀粉浆、糖粉与糖浆、糊精、纤维素衍生物、高分子聚合物、胶浆、微晶纤维素,一、概述制粒(granulation)为改善粉末流动性而使较细颗粒团聚成粗粉团粒的工艺。是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。注：几乎所有的固体制剂的制备过程都离不开制粒过程。所制成的颗粒可能是最终产品，如颗粒剂；也可能是中间产品，如片剂。,第三节颗粒剂的制备,物料,粉碎,混合,过筛,辅料,分剂量,质量检查,制粒,干燥,整粒,颗粒剂,图常见颗粒剂的制备工艺流程,二、制粒方法的分类,在医药生产中广泛应用的制粒方法可以分为三大类：湿法制粒：应用最为广泛干法制粒喷雾制粒新型制粒法液相中晶析制粒,三、湿法制粒,（一）概述定义：湿法制粒是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。特点：湿法制成的颗粒经过表面润湿，具有颗粒质量好，外形美观、耐磨性较强、压缩成型性好等优点，在医药工业中应用最为广泛。,（二）湿法制粒工艺1.挤压制粒法（extrusiongranulation）2.高速搅拌制粒法（high-speedmixinggranulation）3.流化床制粒法（fluidizedbedgranulation）4.喷雾制粒法（spraygranulation）5.转动制粒法（rotationalgranulation）6.复合型制粒法(mixedgranulation）7.液相中晶析制粒法（sphericalcrystallizationmethod）,湿法制粒机理湿法制粒首先是黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿，是粉粒间产生黏着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒的方法。经干燥后最终以固体桥的形式固结。,（三）挤压制粒法（extrusiongranulation）,1、定义挤压制粒亦可称为软材过筛制粒，系将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入粘合剂或润湿剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通过具有一定大小的筛孔而制粒的方法。2、制粒设备螺旋挤压式制粒机、旋转挤压式制粒机、摇摆挤压式制粒机,挤压过筛制粒流程,粘合剂或润湿剂,制软材,湿颗粒,原辅料,挤压过筛,3、制备工艺,轻握成团、轻压即散,（1）制软材定义：药物与辅料的混合粉末混合均匀后加入液体粘合剂。以“握之成团，触之即散”为宜。,制软材设备：槽形混合机,混合槽、搅拌桨、蜗轮减速器、电机及机座等构成,槽形混合机性能一般用在称量后，制粒前的混合，与摇摆式颗粒机配套使用，目的是使物料达到均匀的相互分布，以保证药物剂量准确。在干粉混合过程中要加粘合剂或润湿剂。一般装料约占混合槽容积的80%。,槽形混合机缺点搅拌效率低、混合时间长；搅拌轴两端的密封件容易漏粉；搅拌时粉尘外溢、污染环境、对人体健康不利。槽形混合机优点价格低、操作简便、易于维修,（2）制湿颗粒（软材过筛制粒法）手工制粒：用手将软材握成团块，手掌压过筛网即得。适用于小量生产。机械制粒：单次制粒和多次制粒。制湿颗粒设备：摇摆式颗粒机螺旋挤压式制粒机旋转挤压制粒机,图挤压式制粒机示意图（a）螺旋挤压制粒机（b）旋转挤压制粒机（c）摇摆式制粒机,摇摆式颗粒机,特点制粒部位、接触物料部位、外观部位全部采用不锈钢制作，符合GMP标准规范。结构简洁，运转平稳，密封性好，操作方便，造型美观。根据药品要求，选择合适的筛网，即可生产各种规格的颗粒。,工作原理电机经过皮带传动带动减速器的蜗杆，经齿轮传动变速。电机一方面进行动力传动，另一方面蜗轮上曲柄的旋转使之配合的齿条上下往复运动，齿条上下往复运动使之啮合的齿轮摇摆运动,使用注意事项摇摆式颗粒机运行时，加料量和筛网的位置直接影响制得颗料的质量加料斗中加料量多而筛网夹得比较松时，由于滚筒旋转时能增加软材的黏性，制得的颗粒粒子粗且紧密，反之，则制得的颗粒粒子细且松软增加黏合剂浓度或用量，或增加软材通过筛网的次数，均能使制得的颗粒坚硬在安装前与生产结束后应检查筛网的完好性,螺旋挤压式制粒机,4、挤压式制粒的特点,颗粒的粒度由筛网的孔径大小调节，可制得粒径范围在0.330mm左右，粒度分布较窄；颗粒的松软程度可用不同粘合剂及其用量调节；制粒过程中经过混合、制软材等，程序多、劳动强度大，不适合大批量生产；制备小粒径颗粒时筛网的寿命较短等。,（四）高速搅拌制粒法（high-speedmixinggranulation）,定义：高速搅拌制粒法系指将药物粉末和辅料加入高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混匀后加入粘合剂搅拌制粒的方法。,图高速搅拌制粒机示意图,在一个容器内进行混合、捏合与制粒过程；工艺缩减，符合GMP要求工序少，操作简单、快速；可避免粉尘飞扬、防止交叉污染；不能进行干燥。与传统制粒工艺比，粘合剂用量少（减少25%粘合剂左右）、干燥时间短流态化造粒，成粒近似球形，流动性好。,1、高速搅拌制粒的特点,缺点：颗粒的粒度分布宽制粒过程中导致物料发热，对热敏性药物不适宜,2、高速搅拌切割制粒流程,搅拌浆,切割刀,原辅料,大颗粒,切成小颗粒,粘合剂或润湿剂,搅拌桨与剪切桨转速混合、制粒程序与时间制粒锅内装量：体积的二分之一左右粘合剂的种类与用量,3、高速搅拌切割制粒工艺需考虑因素,搅拌桨与制料锅底部形成间隙，搅拌叶面成一定角度，确保物料成半流动的翻滚状态，达到充分混合。随着粘合剂的加入，物料逐渐湿润，物料形状发生变化。搅拌桨的旋转运动产生涡流，使物料翻动扩碰撞，处于物料翻动必经区域的剪切桨可将团块状物料充分打碎成颗粒，同时在三维运动中经过挤压、碰撞、摩擦、剪切和捏合，使粒子更均匀、细致，最终形成稳定状颗粒,4、高效混合制粒机工作原理,5、高效混合制粒机工作流程,工作时，先将原、辅料按处方比例加入到盛料桶中，并启动搅拌电机将干粉混合12分钟，待混合均匀后加入黏合剂将变湿的物料再搅拌45分钟，做成软材启动制粒电机，利用高速旋转的制粒刀将湿物料切割成颗粒状,GHL高效湿法混合制粒机,1、定义：流化床制粒法系指使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，黏合剂液体由上部或下部向流化室内喷入使粉末聚结成颗粒的方法，简称流化制粒或沸腾制粒。,（五）流化床制粒法（fluidizedbedgranulation）,2、流化床制粒的特点在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺、节省时间、劳动强度低。制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度分布均匀、流动性、压缩成形性好。如原、辅料之间密度相差太大，流化中易分层，造成成分含量不均匀。,流化沸腾制粒法流程,沸腾状态,原辅料,湿颗粒,干颗粒,粘合剂或润湿剂,3、工作原理,图流化床制粒机示意图,工作原理：用气流将粉末悬浮，即使粉末流态化，再喷入黏合剂，使粉末凝结成颗粒由于气流的温度可以调节，因此可将混合、制粒、干燥等操作在一台设备上完成，又称为一步制粒机,4、流化制粒机,由空气预热器、压缩机、鼓风机、流化室、袋滤器等组成流化床多采用倒锥形，以消除流动“死区”，气体分布器通常为多孔倒锥体，上面覆盖着60100目的不锈钢网流化床上部设有袋滤器以及反冲装置，以防止袋滤器堵塞,（六）转动制粒法（rotationalgranulation）,定义：转动制粒系在药物粉末加入一定的量的黏合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。,多用于药丸的生产，可制备23mm以上大小的药丸，由于粒度分布较宽，在使用中受到一定限制。,图转动制粒机示意图（a）圆筒旋转制粒机（b）倾斜锅,制粒设备：转动制粒机、离心制粒机等,搅拌、转动、摇动,原辅料,粘合剂或润湿剂,湿颗粒,转动制粒流程,图离心制粒机示意图,四、喷雾制粒,（一）概述1、定义喷雾制粒是将用于制粒的原辅料与黏合剂混合，不断搅拌成含固体量为50%60%的均匀混悬液，再用泵将此混悬液通过高压泵嘴或甩盘输入到特殊的雾化器中雾化形成细微液滴，使在热空气流中干燥得到近似球形的细小颗粒的方法。,2、喷雾制粒的特点,在数秒钟内即完成药液的浓缩与干燥，原料液含水量可达70%-80%以上；由液体直接得到粉状固体颗粒；干燥速度快，适合于热敏性物料；粒度约在30至数百微米，堆密度约在200600kg/m3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性；设备成本高、能耗大；黏性较大料液易黏壁而使用受到限制。,（二）喷雾干燥制粒流程,原辅料,混合浆,液滴,干颗粒,雾化器,粘合剂或润湿剂,五、干法制粒,1.定义干法制粒（drygranulation）是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成大小适宜的颗粒的方法。常用于热敏性物料、遇水易分解的药物。2.原理该法不加入任何黏合剂，依靠机械压缩力的作用，分子间作用及表面液膜作用，使粒子间产生结合力，从而使药物细粉从小的粒子增长成大的药物颗粒。,注：具一定相对密度的中药提取液，经喷雾干燥得到干浸膏粉，添加一定辅料后，以干挤制粒机压成薄片，再粉碎成颗粒。该法所需辅料少，有利于提高颗粒的稳定性、崩解性和溶散性。一般干浸膏粉加0.5-1倍辅料即可。应用该法的应用关键是寻找适宜的辅料，辅料既要有一定的粘合性，又不易吸潮，如乳糖、预胶化淀粉，甘露醇，水溶性的丙烯酸树脂及纤维素衍生物等。,主药,辅料,工艺流程,粉碎,过筛,粉碎,压块,混合,整粒,3、干法制粒工艺及流程压片法滚压法,干式制粒机,滚压干法制粒,国内机器存在的主要问题,压辊冷却,压辊强度,4.特点为环保式制粒工艺，节能无污染；方法简单，所需设备少，占地面积小，省工省时；解决了溶剂制粒的防爆问题；逸尘严重，易造成交叉污染，不利于劳动保护；压制颗粒的溶出速率较慢，故不适用于水溶性药物。,六、其它制粒技术（一）复合型制粒法(mixedgranulation）,复合型制粒法是将搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多个单元操作在一个机器内进行的新型设备。多以流化床为母体进行的多种组合。,（二）液相中晶析制粒法（sphericalcrystallizationmethod）,1、定义液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。因其颗粒形状为球形，故也称为球形晶析制粒法，简称球晶制粒法（sphericalcrystallizationmethod）。,2、结晶制粒的特点在一个过程中同时进行结晶、聚结、球形化过程；制备的球形颗粒具有很好的流动性、填充性和压缩成形性；省工、省料、省能，重现性好，应用前景广阔；利用药物与高分子的共沉淀法，可制备功能性球形颗粒。,3、制备方法先将药物溶解于液体架桥剂与良溶剂的混合液中制成药物溶液，然后在搅拌下将药物溶液注入于不良溶剂中，同时药物析出结晶，药物结晶形成球状颗粒。液体架桥剂可根据需要或加至不良溶剂中或析出结晶后再加入。,图结晶制粒示意图,将药物分成二份，一份中加入有机酸制成酸性颗粒，干燥备用；另一份中加入弱碱制成碱性颗粒干燥备用；将酸性与碱性颗粒混匀，包装，制得。有机酸：枸橼酸，酒石酸等弱碱：碳酸氢钠,泡腾颗粒剂的制备,七、干燥,干燥（drying）系利用热能去除湿物料中水分或其他溶剂的操作。1.干燥温度：一般为4060。2.干燥程度：根据药物的性质而有所不同。,3.干燥方法（1）厢式干燥（2）流化床干燥（3）喷雾干燥（4）