癌基因与抑癌基因PPT参考幻灯片

第20章癌基因，肿瘤抑制基因和生长因子，讲师方圆，1，学习要求，掌握：1。原癌基因、细胞癌基因和病毒癌基因的概念2。熟悉：1的原癌基因激活机制。细胞癌基因和病毒癌基因2的特征。原癌基因表达产物的类型2，癌基因(癌基因)肿瘤抑制基因(抑癌基因)生长因子，3，第一癌基因，4，细胞的正常生长和增殖由两种类型的基因调节：正调节信号：促进细胞生长和增殖，并阻止其终末分化；当调节异常时，肿瘤细胞的恶性生长表现出来；大多数癌基因起作用；负调节信号：抑制增殖，促进分化，成熟和老化，最后凋亡。肿瘤抑制基因发挥作用。癌基因、抑癌基因和生长因子的关系，癌基因、抑癌基因、细胞、生长因子、正调控、负调控、产物、6、癌基因和抑癌基因之间的作用机制涉及基因表达调控、细胞分裂和分化。癌基因编码生长因子样多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。致癌基因的发现劳斯在1911年发现，将鸡肿瘤的无细胞滤液注射到健康鸡体内会引起新的肿瘤。后来，证实劳斯发现了一种肿瘤病毒RSV。令人惊讶的是，肿瘤病毒的基因组非常小，但它能使细胞癌变。9、Rous还在鸡肉瘤病毒的核酸中发现了一个特殊片段src，它可以转化细胞。后来，人们发现正常细胞中的原癌基因和病毒中的癌基因是同源的，即它们的DNA序列是对应的。10，鸡肉瘤病毒(RSV)基因组结构图，该病毒癌基因与正常细胞中的原癌基因同源，11，后来证实RSV是一种核糖核酸逆转录病毒，除了含有病毒复制所需的基因外，还含有一种特殊的转化基因，能使培养的细胞变成恶性生长表型，也能引起动物肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因。发现的第一个癌基因是RSV的v-src，其编码产物是酪氨酸激酶，一种刺激细胞增殖的信号分子。癌基因的概念是一种能促进细胞生长和增殖并阻止其终末分化从而导致恶性细胞生长的基因。它分为病毒癌基因和细胞癌基因。癌基因的分类。病毒致癌基因：存在于肿瘤病毒(主要是逆转录病毒)中的基因，能引起靶细胞的恶性转化。肿瘤病毒是一种能引起宿主产生肿瘤或将培养细胞转化为癌细胞的动物病毒。其核酸组成分为脱氧核糖核酸病毒和核糖核酸病毒。病毒致癌基因是存在于肿瘤病毒(主要是逆转录病毒)中的基因，可以引起靶细胞的恶性转化。病毒癌基因：1的特征。它不编码病毒的结构成分，也不影响病毒的复制。2.它没有内含子。3.突变如碱基替换或碱基缺失经常发生。4.它具有很强的转化细胞的功能。16.病毒癌基因的致癌机制。17.2.celloraroncogene(c-onc):不仅存在于正常细胞的基因组中，而且有表达。一类具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能的基因称为细胞癌基因。为了与被激活后可导致细胞恶性转化的癌基因区分开来，正常细胞中的非活性癌基因也被称为原癌基因(pro-onc)，其在正常条件下处于静止或低水平(受限)表达状态。在正常情况下，这些基因处于静态或低表达状态，对细胞无害，并在维持细胞正常功能中发挥重要作用。当它被致癌因素激活而异常时，就会导致细胞癌变。癌基因名称通常用3个斜体小写字母表示，如myc、ras、src等。细胞癌基因：1的特征在生物学中广泛存在。2.基因序列高度保守。3.它的功能通过它的产物蛋白质来反映。4.激活后，可以形成癌细胞转化基因。细胞癌基因的分类和功能，原癌基因的产物类型1。生长因子2。生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶3。GTP结合蛋白4。核内DNA结合蛋白5。核内转录因子21。原癌基因的分类。根据其基因结构和功能特征，大多数原癌基因可分为以下家族：1.src家族：包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl和yes基因。Src是最早发现的致癌基因。表达产物的氨基酸序列具有高度同源性、酪氨酸蛋白激酶活性和与细胞膜结合的性质，并位于细胞膜内或跨膜分布。ras家族：包括三个密切相关的成员，即H-ras、K-ras和N-ras。尽管它们的核苷酸序列几乎没有同源性，但编码蛋白的分子量为21kD，即p21。其表达产物大多是传递信号的小G蛋白，能结合GTP，具有GTP酶活性，并参与细胞内cAMP水平的调节。3.myc家族：包括c-myc、L-myc、N-myc、fos、myb、ski和其他基因。其表达产物位于细胞核内，是转录调控中的DNA结合蛋白或反式作用因子，直接调控其他基因的转录。sis家族：目前认为sis基因只有一个成员。该表达产物在结构上类似于血小板衍生生长因子(PDGF)，并能促进间充质组织的细胞增殖。5.erb家族：包括erb-A、erb-B、fms、mas、trk和其他基因，其表达产物是生长因子和蛋白激酶。6.myb家族：包括诸如myb和myb-ets复合物之类的基因，其表达产物是能与DNA结合的核转录调节因子。根据表达产物的功能和定位，原癌基因可分为以下几类：1 .蛋白激酶：(1)跨膜生长因子受体包括erbB、fms、kit、neu(erb-2-2、HER-2)、ret、sea和其他基因。(2)膜结合酪氨酸蛋白激酶包括src、abl、fes、fgr、fps、fym、kck、lck、lyn、ros、tkl、yes和其他基因。(3)可溶性酪氨酸蛋白激酶包括met、trk等基因。(4)细胞质丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶包括raf(mil，mht)mos、cot、pl-1和其它基因。(5)非蛋白激酶受体包括mas、erb和其他基因。信息传递蛋白：(1)结合到膜上的GTP结合蛋白包括氢-ras、钾-ras、氮-ras和其他基因。(2)生长因子包括sis、int-2和其他基因。(3)核转录因子包括c-myc、N-myc、L-myc、fos、jun等基因。目前，人们认为广义的“癌基因”应该是：所有能够编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子和生长相关转录调节因子的基因都应该属于癌基因的范畴。癌基因激活的机制，(1)获得启动子和增强子，(2)基因易位，(3)原癌基因扩增，(4)点突变，(30)，(1)点突变，原癌基因表达产物大多具有促进细胞增殖的功能，当点突变发生时，(1)蛋白质的活性可大大增强，对细胞增殖的刺激作用也增强；(2)它可以增加蛋白质的稳定性，导致其细胞内浓度的增加和刺激增殖的时间和强度的增加。(3)可能导致核糖核酸剪接位点改变蛋白质的结构和功能。32，正常gtgggcgcgcgccgggtg肿瘤gtgggcgcgcgccgggtg正常ValGlyAlaGlyAlaVal肿瘤valglyalavalah-ras基因点突变，33，(2)获得启动子和增强子，一些没有v-onc的弱转化逆转录病毒，然而，如果具有强启动子和增强子的长末端重复序列(LTR)被插入到原癌基因的邻近位置，该基因将被过表达，导致肿瘤的发生。(3)原癌基因的扩增，原癌基因通过某些机制在原染色体上产生多个拷贝，导致表达产物异常增加，加速细胞增殖。如ras或c-myc，在一些肿瘤中表达的蛋白质质量增加了几十倍甚至几千倍。(4)原癌基因的定位或重排。癌基因从它在染色体上的正常位置转移到另一条染色体上的某个位置，使它的调节环境从相对静止状态变为激活状态。第2节抗一次基因，41，抑癌基因的基本概念，抑癌基因：抑制细胞过度生长和增殖以抑制肿瘤形成的基因。常见肿瘤抑制基因43“癌基因”和“肿瘤抑制基因”是在肿瘤研究中命名的。细胞的原癌基因和抑癌基因是细胞的正常基因成分，具有重要的生理功能。除了癌症肿瘤外，它们还在各种疾病中发挥重要作用。肿瘤抑制基因通常由2或3个字母代表，有时会干预蛋白质产物的大小。一个基因的蛋白质产物可以通过其分子量(kDa)来表达，以P或与该基因相同的编码开头。例如，p53基因被命名是因为由其编码序列翻译的蛋白质的分子量约为53kDa，并且其基因产生p53蛋白质。两种常见肿瘤抑制基因的一些生物学特性基因的染色体基因产物及其主要功能肿瘤APC5q21可能编码G蛋白结肠癌BRCA117q21含锌指蛋白转录因子乳腺癌、卵巢癌DCc18c 21 p 192、细胞粘附分子结肠癌erbA17q21T3受体、转录因子NF-117p12GTP酶激活剂神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、许旺细胞瘤、神经纤维肉瘤P169p21p16蛋白(CDK4，6抑制剂)黑色素瘤等肿瘤p 159 q21前列腺癌P5317p13p53(转录因子)星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、小细胞肺癌、胃癌PTEN10q23细胞骨架蛋白和磷酸酯酶胶质母细胞瘤RB13q14p105(转录因子)视网膜母细胞瘤、成骨肉瘤、胃癌、小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌WT-111p13含锌指蛋白的转录因子WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、肝母细胞瘤、46、3、肿瘤抑制基因的作用机制、46研究发现，在G0期和G1期，次磷酸化的p105Rb可以与促进细胞分裂的转录因子E-2F结合形成复合物，从而阻止E-2F启动某些基因的转录，包括一些在细胞增殖中起主要作用的基因，如c-myc基因等。高度磷酸化的p105Rb可促进其与2F转录因子的分离，从而使其具有活性，即细胞从G1期进入s期。p53基因的作用机制在所有正常细胞中都很低。当DNA被破坏时，p53的激活可以诱导细胞生长停滞或凋亡。如果细胞处于早期G1期，p53激活一个检查点，阻断细胞周期并阻止其持续运行。此过程由p21完成。因为p21基因被p53的转录因子激活。P21是cdk的通用抑制剂，可结合cdk2、cdk4和cdk6并抑制其活性。这个检查点使细胞能够修复受损的DNA在进入S阶段之前；然而，如果细胞进入S期，不能修复受损的DNA，p53将诱导细胞凋亡。50，P53蛋白，基因卫士，P53蛋白，熔解酶，复制因子a，p21蛋白，细胞停滞在G1期，细胞自杀，DNA损伤，P53蛋白，P53蛋白，51，肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果，单个癌基因本身不能转化正常细胞。事实上，为了转化，需要发生多种事件，并且只有特定的癌基因组合才能有效，因此，这些癌基因必须具有互补功能。如果两种癌基因的功能相同，细胞就不能转化。例如，只有一个ras基因被激活，不会导致癌症。当ras和myc结合时，就会引起癌变。肿瘤是一种多阶段、多步骤、多靶点的疾病。病毒致癌基因和细胞致癌基因有什么区别？2.肿瘤细胞的遗传基础是什么？细胞外环境在肿瘤发生中起什么作用？生长因子：一种多肽物质，通过质膜上的特定受体向细胞内部传递信息，并调节细胞生长和增殖。根据生长因子产生细胞和生长因子接受细胞之间的关系，有三种模式：1 .内分泌)2。旁分泌)3。自分泌)，56。内分泌)，57。旁分泌58。生长因子的作用机制，癌基因、抑癌基因、生长因子与疾病的关系，(1)在某些生理或病理条件下的细胞凋亡，细胞接受某些信号并按照某些程序缓慢死亡的过程。诱导凋亡的因子：野生型P53基因(肿瘤抑制基因)抑制凋亡的因子：突变型P53基因(癌基因)、神经生长因子(NGF)、65、(2)心血管疾病1、原发性高血压：myc和fos的激活促进平滑肌细胞增殖P53肿瘤抑制基因2的低表达或突变、动脉粥样硬化：PDG