验证管理办法

一个目的规范公司验证的内容、范围、责任、工作程序等，为满足GMP等要求，特别制定方法。2适用范围此方法适用于公司产品的所有验证内容。3定义3.1验证：以任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能够确保达到预期结果的文件证明的一系列活动。3.2安装验证(IQ ) :验证已安装和调整的设备和系统是否符合授权的设计、制造商建议和用户要求。3.3运行确认(OQ:Operational Qualification ) :确认设置的调整后的设备和系统能够在预期的操作范围内按照要求运行。3.4性能验证(pq ) :设备及其辅助系统相互连接后，根据批准的工艺方法和质量标准，进行高效、可重复运行的成文验证。3.5回顾性验证(Retrospective Validation ) :以历史数据统计分析为基础，验证正式生产工艺条件的适用性。3.6重新验证(revalidate ) :设计用于验证流程、流程、系统、设备或材料，以确保在使用之后进行的验证状态中没有漂移。 关键工程需要定期重新验证。3.7 VMP :公司验证主要计划3.8 PV :流程验证3.9 CV :清洁验证4责任4.1供应部负责材料运输条件的确认。4.2质量管理部审查、批准本公司的验证方案、验证报告书。4.3质量管理部制定本公司的验证主计划，制定年度验证时间的进展计划，制定年度验证总结报告书。5工作内容和控制方法5.1公司验证文件金字塔结构，见图1。5.2经过验证的组织结构5.2.1公司设立验证业务指导组，由领导总裁负责，验证业务指导组成员由QA负责人、QC负责人、生产部门负责人、设备部门负责人、仓库管理负责人和生产现场负责人组成。 表1显示验证领导小组各成员的详细责任。表1验证领导小组各成员的详细责任地位职责总经理批准VMP。质量管理部的负责人维护和更新VMP核准变更与验证期间发生的偏差，并核准验证案例与报表。认可清洁验证、工艺验证方案和报告；审查和批准实验室验证程序和报告。供应部负责人审查仓库和运输条件确认的验证方案和报告设备部门负责人、现场负责人审核现场和设备的所有验证方案和报告，包括设备、自控系统、过程控制仪表、现场、空调系统、水系统、清洁验证、过程验证等。确定并确保满足工作人员的培训需求。5.2.2公司验证工作执行组成员由公司QA员、检验员及各工厂管理员、生产、设备相关人员组成。 其责任在各具体验证方案中有详细规定。5.3主计划的验证5.3.1质量管理部负责制定公司验证标准计划(形式见附录a )，制定年度验证项目的时间进度计划，并以附件形式附于验证标准计划。5.3.2验证主计划的编号规则： VMP-(四位数)年号- 00，00为修订版次。5.4验证方法5.4.1新工厂、新设备、系统根据验证过的v模型展开验证作业，验证v模型如图2所示。图25.4.2应用质量风险管理的方法确定验证的范围和程度。 经验证的质量风险评估必须形成文件。 经过验证的质量风险评估程序和工具请参阅质量风险管理办法5.4.2.1使用系统影响性评价的方法(参照质量风险管理办法附录c )评价系统、设备、过程的影响性，系统影响性评价表的模板参照附录f。被判定为对产品质量有直接影响的系统和部件，除了需要按照工程质量管理规范(GEP )设计之外，还需要按照生命周期法进行确认。 分类为“间接影响”的系统及其部件除了需要按照工程质量管理规范进行设计外，还需要进行IQ和OQ。 不受影响的系统只需根据工程质量管理规范(GEP )进行设计、安装和调试。 根据此评估创建验证矩阵，以确定每个系统所需的调试、验证和验证任务。5.4.2.2对直接影响系统的部件进行重要评估(见附录质量风险管理办法 )，重要部件评估表见附录h。使用被评价为重要部件的FMEA的方法将继续进行风险评价，根据风险评价的结果决定应该采用的适当的控制方法。 根据风险评估结果，选择以下控制方法来降低风险。 这包括但不限于以下内容：变更流程设计或系统设计外部规章的适用添加技术规格的详细信息或格式增加设计审查的数量和详细程度增加检查确认作业的程度和力量5.4.2.3进行工艺参数的重要评价，重要工艺参数的评价表如附录h所示。根据以下六个问题的答案确定工艺参数是否为重要的工艺参数参数是否用于影响或控制生产环境？参数是否作为批记录、批提交数据或其他GMP相关文件的一部分进行记录？参数是否用于保持产品状态，例如产品质量？参数会影响产品生产过程中的过程控制吗？参数提供了用于判定产品发行的数据吗？参数会影响清洁或灭菌效果吗？通过风险分析，确定与关键工艺参数相关联的工艺风险，决定适当采用的控制方法，降低风险。 关键工艺参数的范围必须通过经验确定。5.4.2.4制作确认和验证文件和记录，通过文件和记录证明能够达到以下预定目标设计确认要证明现场、设施、设备的设计满足预定用途和GMP要求设置确认要证明现场、设施、设备的建设和设置符合设计标准运行确认应证明现场、设施、设备运行符合设计标准性能确认要证明现场、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下持续符合标准工艺验证应证明生产工艺按照规定的工艺参数继续生产满足预定用途和注册要求的产品。5.4.2.5以上的部分验证，如DQ、IQ、OQ等供应商完成，批准供应商提供的验证文件进行确认，转换为公司的验证文件。5.5验证对象5.5.1应评估企业应进行的验证活动。 包括但不限于以下现场、设施空气净化系统过程用水系统清洁压缩空气系统生产技术清洁程序关键设备(如灭菌设备、粉碎设备、筛分设备、造粒设备、干燥设备、混合设备、打锭设备、涂层设备、包装设备、胶囊填充设备、实验室检测设备等)。 分析方法计算机控制系统关键要素变更确认运输条件仓库温湿度分布。5.5.2验证项目的一般要求：附录I 验证项目常见要求举例显示了一般要求，各部门可根据风险评估进行增减。 验证方案必须包含接受特定设备或系统的标准。5.6验证周期确认和验证不是一次行为。 初次确认或验证后，应根据产品质量评审分析情况进行再确认或再验证。 重要的生产技术和操作规程应定期重新验证，以达到预期的结果。5.6.1生产和质量检测的关键设备、设备和设备的GMP部件需要每年重新确认性能，修理设备和更换关键的GMP部件需要重新确认性能。5.6.2如果系统和技术没有大的变动，产品年度质量审查可以证明系统和技术稳定生产符合质量标准的材料，每三年重新验证一次。 在新追加产品、新设生产线、采用新的生产方案或生产流程时，需要对生产的产品进行流程验证。 原辅助材料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或现场)、生产技术、检查方法、重要工艺参数、重要设备等发生变更时，需要重新验证。5.6.3空气净化系统每年进行回顾性验证，在洁净空调系统修理或更换高效过滤器的情况下，进行空调系统的性能确认、高效过滤器的完整性测试和清洁度测定。 系统长期停运，产前清洁度测定5.6.4清洁区域的清洁水平确认自清洁时间验证周期根据工作环境管理办法执行。5.6.5工艺用水系统应每年进行回顾性验证，扩大变更，涉及重要控制设施、操作参数、规格和接受原则时应重新验证。 系统长期停止，产前必须重新验证。5.6.6重要的原辅材料、设备(包括计算机硬件)、设施、公共系统、装修材料的变更评估可能影响产品质量的情况下进行验证。5.6.7分析方法应进行方法验证和适用性确认，分析方法变更和关键设备变更需要验证。5.6.8清洗方法应经验证，证实其清洗效果，有效防止污染和交叉污染。 清洁检验应综合考虑设备使用情况、所用洗涤剂和消毒剂、取样方法和位置、相应取样回收率、残留物性质和限度、残留物检验方法灵敏度等因素，初次清洁检验应进行3次成功试验，不得采用“持续测试直至清洁”方式。 之后，每年进行清洁确认，每年一次，测试成功。 引进新产品，取消现有产品、设备、生产技术和清洗规程的变更、清洗/污染设备的保留时间的变更、清洗剂的变更、产品处方的变更的情况下再次验证。5.7验证工作管理5.7.1各验证执行组在验证前负责验证草案的起草(作成形式参照附录d )，经公司质量管理部负责人批准后实施验证作业，验证作业完成后作成验证报告书(作成形式参照附录e )，报告公司质量管理部负责人的批准。5.7.2回顾性验证无需事先制定验证方案。5.7.3如验证部门未按期完成验证计划或需要增加验证项目，计划变更时应立即向公司质量管理部报告变更原因，经质量管理部负责人批准后实施。5.8文件管理验证5.8.1验证文件：包括所有证明资料，包括用户需求、系统影响评估、关键部件评估、关键流程参数评估、风险评估、验证方案、原始记录、验证证书、验证报告和相关批准记录。5.8.2验证文件的编码要求：所有验证文件应具有系统代码和修订号码，由质量管理部负责管理，所有验证文件应具有便于识别和管理的唯一代码。5.8.3文件编号验证：各种验证文件编号的要求详见表2表2 :验证文件代码一览表序列号验证文件的分类编码备注1用户需求URS-(四位)年号-表示记号2系统影响评估SIA-(四位)年号-表示记号3评估关键组件CCA-(四位)年号-表示记号4主要工艺参数的评价KPA-(四位)年号-表示记号5风险评估RA-(四位)年号- 代表类型：公共系统0、仪器设备1、流程2、其他3； 表示记号6验证方案P-(四位)年号- 代表类型：设备验证1流程验证2清洁验证3分析方法和实验室设备验证4产品仓库和分布验证5计算机验证6其他0 表示编号7验证报告R-(四位)年号- 代表类型：设备验证1流程验证2清洁验证3分析方法和实验室设备验证4产品仓库和分布验证5计算机验证6其他0 表示编号5.8.4验证文档的版本号公司每年更改验证文件的代码(代码中的年份)，每个新版本的验证文件的版本号/版本号用4位的年号/00表示，版本号在本年度文件的执行期间通常不变更，每次文件的变更都进行版本号的变更。 例如，一个验证文件的版本号为2012/01，表示在验证文件运行期间进行了修订。5.8.5验证文件创建格式l字体大小：没有特别要求时，所有文件字体均以小的四号宋体为准。 抬头的标题以四个字母粗体显示。l各级文件(记录除外)均采用A4面A4(210297mm )。5.8.6验证文件的起草、审查和批准l验证文件的起草、审查和批准人应具有一定的资质。 详见表3。l所有验证文件应由起草人、审查人、批准人签字并注明日期。 日期的统一格式如下： 月亮。 示例： 2010.12.01。l起草新的验证码，必须向质量管理部申请验证码。l用户的需求由相关技术人员起草。l风险评估由各部门或现场相关技术人员起草。l验证负责人与验证执行小组成员合作起草验证方案和验证报告书。l所有验证文件经质量管理部负责人批准后实施。表3 :检证文件的起草、审查和批准人一览表文件起草人审计员批准者用户需求使用部门的技术人员检验领导班子质量管理部的负责人系统影响评价、主要部件评价、主要工艺参数评价、风险评价使用部门技术人员、工程设备技术人员检验领导班子安装确认生产技术部工程设备技术人员检验领导班子运行确认生产技术部工程设备技术人员检验领导班子性能确认验证委员会成员/使用部门的技术人员检验领导班子清洁验证使用部门的技术人员检验领导班子流程验证使用部门的技术人员检验领导班子分析方法的验证化验室的工程师检验领导班子验证报告使用部门的技术人员检验领导班子5.8.7各验证文件的内容：l用户的需求必须包括目的、范围、缩略语列表、设备标准、一般说明、材料规格、用户和系统要求、概要、URS要求确认等几个方面的内容。 如需详细资讯，请参阅使用者需求范本(请参阅附录b )。l风险评估至少包括目的、应用文件、说明、风险分析、总结、风险接受等。 详情请参阅风险评估模板(见附录c )。l验证草案资料至少应包括：封面、验证草案审查审查认可表和修订履历、目录、验证名称、目的和范围、验证周期、职责、规章(