Boogaerts教授中文幻灯片.ppt

斯皮仁诺注射剂在严重真菌感染经验治疗中的应用MarcA.Boogaerts,欢迎来到奇异的真菌世界,美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率McNeiletal2001ClinInfectDis33;641,真菌感染逐渐增多,高危患者增多诊断技术提高广谱抗生素的应用患者年龄的增高更多、更复杂的医疗手段(如移植等)高强度细胞毒性治疗的应用免疫抑制治疗的应用其他病因死亡率的下降,%报告感染,Abi-SaidRexNguyenPfaller(1988-1992)(1989-1993)(1990-1994)(1995-1996),不同种念珠菌所引起的系统性感染的发病率比较,AdaptedfromPfallerMA.etal.DiagnMicrobiolInfectDis1998;30:121-9;Abi-SaidD,etal.ClinInfectDis1997;24:1122-8.,6050403020100,数据来自不同的研究,异基因造血干细胞移植患者中系统真菌感染的发病率及分布Martinoetal.BritJHaematol2002;116:475-82,系统性真菌感染高危患者,长期重度中性粒细胞减少(血液病/肿瘤)干细胞移植实体脏器移植艾滋病患者长期留置插管的免疫缺陷患者高危环境长期抗生素和/或皮质激素的应用,骨髓移植患者确诊和可能曲霉菌病的死亡率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,死亡率,关于骨髓移植患者曲霉菌感染的4项不同研究,预防性治疗早期经验性治疗早期积极治疗确诊治疗,抗真菌治疗策略,早抗真菌治疗策略期积极治疗的概念,预防性治疗（所有高危患者）,经验性治疗,早期积极治疗,确诊治疗,2003年如何使用抗真菌药物?,粒细胞(log101x106/L),0.1,1,10,36,37,38,39,40,41,体温C,天,月,周,移植,治疗策略,疾病疑似程度,确诊系统性真菌感染,+,+,+,InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroup,Asciogluetal.CID2002;34:7-14,0,36,37,38,39,40,41,体温(C),实验室检查如何指导治疗?,组织培养,+,组织学检查,+,半乳甘露聚糖,+,PCR,+,治疗策略,疾病疑似程度,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,移植后天数,粒细胞(log10 x109/L),图1d0,图3d10,图2d3,肺部CT表现的演变Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9,曲霉菌抗原检测在侵袭性感染早期诊断中的应用,051015202530天,半乳甘露聚糖抗原滴度,0.5?,1.0,预防性治疗早期经验性治疗早期积极治疗确诊治疗,抗真菌感染治疗策略,真菌感染的预防,降低对真菌的暴露程度(保护环境，避免建筑施工!)提高宿主自身抵抗力(G-CSF)预防性使用抗真菌药,抗真菌药物,白念热带念近平滑念克柔念平滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子虫烟曲霉毛霉根霉镰刀霉,各种药物的抗真菌谱比较,真菌AMBFCZITZVCZPCZRCZCFMFAF,伊曲康唑预防性治疗的Meta分析,荟萃分析:对截止2003年7月11日前进行的伊曲康唑预防性随机试验的结果进行系统性总结本次研究:评价了人体内生物可利用剂量伊曲康唑对侵袭性真菌感染发病率的影响对异源造血干细胞移植后患者进行分析,Glasmacher,EBMT2003,所纳入的研究(13项,N=3597),Glasmacher,EBMT2003,胶囊,口服液,确诊侵袭性真菌感染发病率,BDD200mg/d,Glasmacher,EBMT2003,确诊侵袭性真菌感染发病率,齐性检验(13项研究),X=10.78,p=0.54N=3597(截止到11-07-2003)BDD:bioavailabledailydose,Glasmacher,EBMT2003,预防性治疗早期经验性治疗早期积极治疗确诊治疗,抗真菌治疗策略,对大量进行抗真菌经验治疗的不同意见,未见极好的疗效因不再需要明确诊断，导致医生错误自信和用药过多有时导致不必要的治疗费用增加抗真菌药有与其他药物发生相互作用的可能基于小剂量的抗真菌剂，即可达到以下目的的假设:*节省治疗费用*降低毒性,FDA-批准的经验性治疗药物,伊曲康唑的经验性治疗,一项开放性随机研究，在粒细胞减少的血液系统恶性肿瘤患者中，比较了经验用药的情况下，伊曲康唑静脉序贯口服治疗，和两性霉素B静脉治疗的安全性和有效性。Boogaertsetal,AnnalsofInternalMedicine,2001,经验治疗:伊曲康唑IV(7至14天)伊曲康唑口服液(14天)两性霉素BIV(28天)血液系统恶性肿瘤患者:粒细胞减少(38C)3-7天广谱抗生素治疗无效研究目的:比较两种药物的疗效和安全性测定伊曲康唑的血浆水平,伊曲康唑的经验性治疗,伊曲康唑的经验性治疗,受试者人口统计学数据,基础疾患,伊曲康唑的经验性治疗,受试者人口统计学数据,危险因素,伊曲康唑的经验性治疗,受试者人口统计学数据,危险因素,伊曲康唑的经验性治疗,粒细胞减少持续时间,天数,100,80,60,40,20,0,02468101214161820222426,%受试者,随机分组,伊曲康唑,两性霉素B,p=0.590,受试者数目,0123456789101112131415161718192021222324252627,伊曲康唑,1731721651511281129680736457474542393325232117141411108666,两性霉素B,17116715213412110996816657514034332926242219191514131111776,伊曲康唑的经验性治疗,疗效评价,不可评价疗效治疗周期3天治疗有效未失败,非不可评价退热持续3天,治疗失败治疗期间，出现确凿深部真菌感染证据或CT高度提示深部真菌感染。临床和微生物学确诊发热由细菌或病毒感染所致。治疗3天以上，出现任何原因的死亡。粒细胞减少期间持续发热，或发热至28天。,疗效评价,伊曲康唑的经验性治疗,治疗失败粒细胞减少已恢复时，或治疗28天时，深部真菌感染的可能症状和体征恶化，无论病人是否退热。持续发热，需考虑改换经验治疗方案。因不耐受而退出试验。,疗效评价,伊曲康唑的经验性治疗,满足以下所有条件者为治疗有效:给予研究药物治疗后存活7天粒细胞减少未恢复时退热试验开始时经微生物学确诊为真菌感染，结束时转阴治疗期间或治疗结束后7天内，无确诊或可能真菌感染未因药物毒性或无效而提前退出试验,TomWalsh等确定的联合疗效终点,抗真菌经验治疗,伊曲康唑的经验性治疗,患者每日体温,受试者数目,-7-5-3-1SELBAS246810121416182022242628终点,伊曲康唑,4167180184183178183172140110866350402822171498184,两性霉素B,71641761861831761771521229968503927211713832186,伊曲康唑的经验性治疗,疗效分析,总体评价(ITT),伊曲康唑的经验性治疗,总体评价,60,40,20,0,20,40,60,伊曲康唑,184,两性霉素B,186,治疗有效,不可评价,治疗失败,伊曲康唑和两性霉素B经验治疗的比较,疗效分析,p=0.156p:大于:大于:小于*:伏立康唑未能证明其疗效不低于两性霉素B脂质体,不同经验治疗研究的退热率比较,伏立康唑经验性治疗研究：主要疗效终点,伏立康唑未能达到其主要疗效终点,Walshetal,2002,突破性感染,Walshetal,2002,理想的经验治疗策略,仅使用安全、有效并且抗菌谱包括病原菌的抗真菌药，剂量要准确调整；首先增强病人抵抗力（应用CSF）仅治疗(但要快）高度怀疑真菌感染的病人,属于已肯定的高危人群必须排除