利拉鲁肽降低内脏脂肪

.,利拉鲁肽减少内脏脂肪降糖之外，更多获益,.,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,.,T2DM两大病理生理缺陷胰岛素抵抗和早相分泌缺失,.,胰岛素抵抗与多种疾病相关,.,肥胖可增加胰岛素抵抗程度,增加胰岛素抵抗损害细胞功能增加心血管疾病风险,Chanetal.DiabetesCare1994;17:961;Colditzetal.AnnInternMed1995;122:481,肥胖可增加T2DM的发生风险,国内外指南一致关注T2DM的综合管理,HandelsmanY,atel,Endocrinepractice,2011;17(suppl2),March/April;2010版中国2型糖尿病防治指南.,2011AACE指南：“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝,2010CDS指南：应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施,.,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,.,2型糖尿病人群,肥胖/超重的患病率高于非糖尿病者,%,2型糖尿病患者中，90%同时合并肥胖/超重体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%,1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5;3.ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE,2013,8(3):e57319.,20072008年,中国成人(20岁),n=46024超重(BMI24,28kg/m2),肥胖(BMI28kg/m2),内脏型肥胖(腰围男90cm,女85cm),肥胖可增加2型糖尿病和心血管疾病的发生风险,1.MokdadAH,etal.DiabetesCare.2000;23(9):1278-83;2.ParvezHossain,etal.NEnglJMed.2007;356(3):213-5.3.Bogersetal.ArchInternMed2007;167:17208,体重每增加1公斤，糖尿病发病风险升高9%,2型糖尿病患者中，90%合并肥胖/超重,BMI每增加5Kg/m2，冠心病死亡率增加30%,中国2型糖尿病人群中：肥胖发病率为24.3%内脏型肥胖发病率高达45.4%,2型糖尿病患者的内脏型肥胖发病率更高,ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE,2013,8(3):e57319.,20072008年,中国成人(20岁),n=46024超重(BMI24,28kg/m2),肥胖(BMI28kg/m2),内脏型肥胖(腰围男90m,女85cm),脂肪组织的分布和肥胖的类型,内脏脂肪(VAT)又叫腹内脂肪、啤酒肚、中心肥胖脂肪堆积在腹腔/腰部以上（苹果形体型）内脏脂肪浸入所有重要内脏器官，如胃、肾脏、心脏和胰腺,皮下脂肪(SAT)位于皮肤下，会形成脂肪窝或者脂肪团脂肪堆积在腰部以下（梨形体型）,.,腰围是评价内脏型肥胖最常用的临床指标,中国成人(18岁)超重/肥胖诊断标准,中国肥胖问题工作组.中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(试用),2003；ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;,.,虽然BMI较欧美人低，中国人内脏型肥胖依然严重,ChinaNationalDiabetesandMetabolicDisordersStudyGroup.PLoSONE.2013;8(3):e57319;FordES,etal.IntJObes(Lond).2011;35:736-43.,中国标准肥胖:BMI28kg/m2内脏型肥胖:腰围男90cm,女85cm,数据分别来自20072008年,中国和美国成人(20岁),中国n=46024;美国n=5555,美国标准肥胖:BMI30kg/m2内脏型肥胖:腰围男102cm,女88cm,.,内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素,多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系,上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成(63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪90cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常,YeY.,etal.IntJObes(Lond).2009;33(9):1058-62.,CT扫描：2位研究对象的BMI和总脂肪含量相同,DesprsJ-P.EurHeartJSuppl.2006;8(supplB):B4-12.,脂肪量:19.8kg内脏脂肪:155cm2,脂肪量:19.8kg内脏脂肪:96cm2,BMI与总脂肪量相同，但内脏脂肪含量可不同,根据腰围四分位进行分组，内脏/皮下脂肪含量使用CT进行测量,InternationalJournalofObesity,2006;30:11635.,内脏脂肪与皮下脂肪的比值,相同腰围下，亚洲人较白种人内脏脂肪含量更高,n=416,白种人,日本人,内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险,AndrTchernof,etal.PhysiolRev.2013;93:359404.,.,内脏脂肪分泌多种对代谢有害的脂肪/炎症因子,WajchenbergBL.,etal.HormMetabRes.2002;34:616-21.,内脏脂肪(VAT)与皮下脂肪(SAT)脂肪细胞的主要特点比较,内脏脂肪通过大量游离脂肪酸损害细胞,Haberetal2003;Zraikaetal2002,FFA,胰岛素抵抗高甘油三酯血症,FFA:游离脂肪酸,内脏44:281287,内脏脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,皮下脂肪不同四分位患者的胰岛素抵抗程度,LogHOMA-IR,LogHOMA-IR,（177.8）,（259.8）,内脏脂肪（cm2）,皮下脂肪（cm2）,p=0.040,p=0.147,研究对象随机从CURES研究中选出(ChennaiUrbanRuralEpidemiologicalStudy,India),n=227内脏脂肪通过CT测定,CareyVJ.;etal.AmJEpidemiol,1997;145(7):614-9.,随内脏脂肪增加，2型糖尿病发生风险增高,腰围增大(内脏脂肪增多)是2型糖尿病发生风险增高的重要预测指标,护士健康研究(1986-1994年),n=43581校正年龄、家族病史、吸烟、运动以及饮食因素采用比例风险模型评估连续脂肪分布量的2型糖尿病发生风险变化程度,DagenaisGR.;etal.AmHeartJ2005;149:54-60.,随内脏脂肪增加，心血管事件风险增高,HOPE研究,n=8802,HOPE:HeartOutcomesProtectionEvaluation,随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素,.,体重降低10可以带来多重益处,%,全因死亡,糖尿病死亡风险,肥胖相关肿瘤风险,空腹血糖,1.WilliamsonDF,etal.AmJEpidemiol1995;141:1128-412.LeanMEJ,etal.DiabeticMed1990;7:228-333.Andersonetal.JAmCollNutr2003;22:3319,降低体重可以延长2型糖尿病患者的预期寿命,2型糖尿病患者:确诊后第一年，每减少1kg体重，预期寿命增加3-4个月体重减少10kg预计可恢复大约35%的预期寿命,Leanetal.DiabetesMetab1990;7:22833,从诊断后的预期寿命(年),前12个月体重的减少(kg),内脏脂肪减少可降低心血管代谢危险因子数,日本人群,年龄48.010.5岁,BMI24.22.9kg/m2,N=2336采用腹部生物电阻抗分析(BIA)技术检测3个代谢危险因子：血压升高(SBP130mmHg和/或DBP85mmHg)、血脂异常(空腹或餐后甘油三酯分别1.69或2.27mmol/l和/或HDL-C1.04mmol/l)、血糖异常/糖耐量受损(空腹或餐后血糖分别6.1或7.77mmol/l),内脏脂肪堆积而非肥胖显著增加危险因子数,1年后内脏脂肪减少与危险因子数变化显著相关,直接减少内脏脂肪的治疗可以改善血糖、血脂等心血管疾病的危险因子,DiabetesCare.2007;30(9):2392-4.,.,主要内容,2型糖尿病应进行多因素综合管理,内脏脂肪过多严重危害2型糖尿病患者的健康,利拉鲁肽减少内脏脂肪给患者带来更多获益,.,糖尿病早期治疗药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用,1.SilvilE,JAMA.2002;287:360-72;2.AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36.,.,GLP-1降低体重的作用机制,Holst.PhysiolRev.2007;87:140939.,.,原代肝细胞培养,GLP-1抑制脂肪合成酶的表达和活性,并增加脂肪酸氧化酶的表达,Ben-ShlomoS.,etal.JHepatol.2011,54(6):121423.,脂肪合成关键酶：FAS：脂肪酸合成酶；SCD-1：硬脂酰辅酶A去饱和酶-1，抑脂肪酸氧化；转录因子：SREBP-1c，固醇调节元件结合蛋白-1c，促进脂肪合成，甘油三酯沉积；脂肪酸氧化酶：CPT1：肉毒碱棕榈酰转移酶-1，促进游离脂肪酸的氧化，抑制脂质沉积；蛋白分析：ACC：乙酰辅酶A羧化酶，促进脂肪合成，磷酸化（p-ACC）后失活。,病例报道:GLP-1RA显著降低肝脏脂肪含量,TushuizenM.E.,etal.LiverInternational,2006.26:10157.,1HMRS:质子核磁,59岁男性,2型糖尿病艾塞那肽+二甲双胍治疗44周腹部MRI和1HMRS检测肝脂肪含量肝脂肪含量降低73%肝酶显著改善(ALT由46降至20IU/L，下降26IU/L),DanielJC.,etal.PLoSONE.2012;7(12):e50117.,T2DM合并肥胖、肝脂肪变性n=25(利拉鲁肽6例，艾塞那肽19例)GLP-1RA治疗6个月1HMRS检测肝内脂肪治疗后肝内脂肪下降42%,GLP-1RA显著降低肝内脂肪含量,.,利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积,1.Lykkegaardetal.SchizophrRes2008;103:94103.,奥氮平/利拉鲁肽,奥氮平,利拉鲁肽,生理盐水,肠系膜脂肪(g),大鼠的肠系膜脂肪与人的内脏脂肪相关1,雌性SD大鼠(n=20)；奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用,.,利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重,NauckM.,etal.DiabetesObesMetab.2013;15(3):204-12.,LEAD-2研究两年结果,体重的变化(kg),各组均与二甲双胍联用,体重降低的2/3是脂肪组织的减少(利拉鲁肽1.8mg),利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织,Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:116372.,LEAD-2研究,利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,数据为均数标准差;*p0.05vs.格列美脲+二甲双胍;n=160.,Jendleetal.DiabetesObesMetab.2009;11:116372.,腰围(cm),利拉鲁肽显著减小腰围,Naucketal.DiabetesCare.2009;32:8490.,LEAD-2研究,平均值SD,.,基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多,ZinmanB,etal.Diabetes2010;59(Suppl.1)(Abstract1894-P).,利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析：纳入LEAD1-6,Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据,.,利拉鲁肽治疗3周即显著减少腰围和内脏脂肪,日本2型糖尿病伴肥胖患者20例平均BMI:28.35.2kg/m2利拉鲁肽治疗206.4天治疗前后相比，腰围、腰臀比和内脏脂肪面积显著降低,BMI,体重指数;W/H,腰/臀比;eVFA,评估内脏脂肪面积,Inoueetal.CardiovascularDiabetology2011,10:109,.,2013AACE最新指南:关注肥胖/超重和GLP-1受体激动剂,AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrP