中药安全性评价.ppt

第十七章中药的安全性评价，对1中药安全性的基本理解，(1)所有药物都有毒，中药也不例外。提到“中药安全无毒”是不科学的。(2)与西药相比，中药比较安全，毒性低。对因不适当使用部分中药而产生的毒物大惊小怪，借题停用中药也是不对的。2中药毒性副作用及副作用增加趋势，(1)扩大中药使用范围，人口增加，发生可能性增加。(2)中药治疗剂增多，提取纯化后，活性成分和毒性成分全部浓缩，提高疗效，毒性增强。(3)提高认识，提高诊断水平，加快检出速度。(4)假冒伪劣产品、不合理用药、盲目用药、长期、大量使用药物的增加。(5)误导“安全无毒”的宣传，无视副作用，缺乏警惕。(6)中药安全研究、监测、管理不足。中药毒理学还没有引起应有的注意，科学也没有形成，也没有满足GLP的要求。(7)避免商业行为的干扰，药品手册上的有毒副作用，禁忌和警告内容。由于上述原因，中药材的副作用呈上升趋势。三种中药的毒副作用及副作用的特殊性、中药、西药都是治病救人的武器，在很多方面都是一样的。但是中药有完全不同于西药的特殊性。(1)西医大部分是化学纯品。作用强，毒性强，中药大部分是复合粗制，效果缓和，毒性弱。(2)单西药成分、中毒和靶器官也是专有的，中药经常多味、多成分、复杂中毒，靶器官不特定，经常多器官损伤。(3)中药复方：不合理的药物适合性会产生新的有害物质，甚至会引起有害物质的副作用，同时还会有多种无毒药物的不适当相容性。(4)中西医学的使用：不适当的相容性还会引起有害物质和毒性影响。(5)中药成分复杂，部分成分的潜在毒性还没有充分理解，缺乏警惕会引起意想不到的副作用。(6)同名中药材异物，不同的名称，不同的产地，不同的收获季节和储存条件，不同的加工，不同的相容性，不同的提取准备过程，不同的溶剂，防腐剂，上升溶剂，会引起辅料的其他副作用。(7)农药残留、重金属、真菌毒素等过多，会导致中毒和副作用。(8)中药的应用强调根据中药理论的指导，合理选择处方药。但是，近年来，中药被广泛使用，特别是一些西药，在国外，根据中医理论的指导，中药很难正确使用，也有人因使用不当而产生副作用。(9)中药质量不符合要求，中药、中成药、中成药，特别是中药注射剂，质量不符合要求，因此占产生副作用的重要比例。中药(特别是复合制剂)的质量标准难以达到西药(化学纯产品)的要求，因此，要特别重视质量问题引起的副作用。(10)近年来，一些商业行为严重违反科学原则，盲目扩大适应症，长期服用大量不合理的药物，或不适当配制多种重阳药服药等，企图夸大疗效，掩盖毒性和副作用，单方面强调中药的“安全无毒”等，也加剧了中药的副作用。毒性中药，1，毒性中药概念1广义：所有中药或中药偏压。2狭窄：进入身体后，对组织器官起形态损伤作用，对身体正常生理功能起一定干扰和破坏作用的中药实际上是中西医结合的概念。，第二，毒性中药分级1，对中药毒性的古代中医分级方法神农本草经:毒性，无毒内经:大毒性，毒性，小毒性本草纲目:大毒性，毒性，小毒性，微毒性，2，对中药毒性，(2)，根据药物中毒容量和中毒时间对大毒进行分级：剂量少，明显中毒，症状快。毒性：容量大，症状慢。消毒性：过量剂量，积累才会引起中毒，(3)，中毒后根据临床症状程度分类，具有较大的毒性：症状严重，主要器官损伤明显，甚至包括康塔、生草等死亡。毒性：症状严重，主要器官受损，过分测量阿科、吉内等大会死亡人数。消毒性：症状较轻，对组织器官没有损伤，不致命，如Evodia、asarum等。3，现代中医对中药的毒性分类方法有毒中药大辞典:剧毒、大毒、小毒毒药草本:大毒、小毒中药新药与临床药理:大毒、小毒中国药典:大毒、中毒、小毒2000 0103010:大毒0.2毫克的乌头碱会引起中毒，2 6毫克的死亡。毒理学机制：兴奋迷走神经、中枢神经首先兴奋，然后麻痹、心律失常和呼吸麻痹是死亡的可能机制。乌头碱、乌头、汗和死亡量、四肢觉站、霍乱转换、肾阳弱腰膝感冒疼痛、冷爱感冒、精神不振、风寒湿痛治疗。东汉末年，关羽毒箭，胡桐是关羽古鲁医毒，其毒是乌头毒。传说：古希腊、赫拉克勒斯、三只狗、(2)、米拿拉、仙女、阿尔布拉花、贝拉多恩、梁东花、雪莲(斯考民)和火山参。过度使用会导致中毒，最低死亡率为2-10毫克阿托品。毒理学机制：副交感神经抑制，兴奋中枢神经。anisodamine，Huatuo煮沸的有效成分为东莨菪碱，(3)，山毛榉，光子球，金针球，朱花(俗称百合或萱草)，野生百合等秋水仙碱毒性强，最低致死量为6毫克。毒性机制：损伤中枢神经、循环系统、造血系统、胃肠、肾脏，导致长期粒细胞减少或再生障碍性贫血，服药过量时可能因呼吸麻痹而死亡。秋季水碱，(4)，含氰的有毒中药是苦杏仁，白色水果，桃子，亚麻，枫树，枇杷仁，异氰酸酯，樱桃核等中药水解氰化物和氰化物氢氰酸，毒性很强。氢氟酸的致死量为50毫克。毒性机制：进入身体的是自身的酶作用，糖和氰尿酸、氰尿酸与线粒体细胞色素氧化酶的铁结合，阻断细胞的氧化呼吸链。氰苷、(5)、夹竹桃、晚青、蒲式耳、贝伦毒箭、阳角顽固、北五家皮、地高丽叶、罗布麻等中药包括强心苷。核苷在低剂量时有很强的心脏效应，会引起大剂量中毒。地黄叶23g可能致命。毒性机制：直接刺激胃肠道，损害心肌和神经系统。含碱、黄嘌呤、巴豆等有毒蛋白质的有毒中药，除了蓖麻油、燕麦、芸豆、合欢豆、美利亚氮嗪、巴豆等有毒成分之一外，都含有毒性很强的毒性蛋白质。毒理学机制：损害心脏、肝、肾等实质性器官，引起溶血作用和局部组织坏死。有毒蛋白质，(7)，含有其他有毒成分的有毒中药雷公藤：雷公藤。对人、狗、猪的毒性很强，但对羊、兔子、猫、鱼没有毒性，可以用羊皮解毒。雷公藤中毒会导致胃肠、心脏、肝、肾、血液系统、中枢神经系统受损。月经失调，甚至闭经；精子生成受阻，影响精子发育。风除湿，活血通络，消肿止痛，杀虫解毒，钩吻：钩碱，毒性强。对神经系统有强烈的毒性作用。消化道容易吸收，对胃有直接刺激。吃的话肠子会变黑，人会腹痛以上而死。又名：昌紫(来自神农)，麦当娜：潘德鼠碱，敦基碱。中毒机制是兴奋性中枢神经系统。风湿病、皮肤麻痹、四肢瘫痪、喉癫痫、暴跌损伤骨折、结节水肿；小儿麻痹后遗症，风湿病关节痛。(宋太宗赵光义南唐后主李佑)杨贵妃：吗啡、可待因、罂粟花。抑制呼吸中枢，中毒，松弛平滑肌，肝毒性。其他，2，常见矿物毒性中药(1)，含汞毒性成分叶进士，轻粉，三仙丹，洪圣丹，白江丹(即水和水丹，)中毒机制：汞离子与酶蛋白的巯基结合，抑制酶活性，妨碍细胞的呼吸和正常代谢。(2)，含有砷毒性成分的毒性中药是砷、有毒沙(砷黄铁矿)、雄黄及其人造制品，人们都认为牛黄解毒丸、泰乙神精丹、干痔粉、共三种产品等有毒成分是不货运的毒性成分以三氧化二砷为剧毒，中毒容量为10毫克，致死剂量为0.06 0.2g是。砷致死量为0.10.15g。中毒机制：破坏巯基酶，干扰细胞氧化、呼吸和正常代谢。分析中药中毒的原因，第一，有毒中药毒性作用会引起夹竹桃、梅莉亚、木贼、萱草、乌头、白藜芦醇等中药中毒的直接原因，动物误食后容易引起中毒。第二，中药残留农药引起的毒性1，中药材种(饲料)营养状况1957年前：依赖自然资源。1957年以后：开始人体服务(饲料)营养测试。目前：主要是人工栽培，品种达400多种，约占中药材使用品种的30%，种植面积约为18002000万亩，供应的中药材商品量约占全国供应量的70%。年产量约40万吨，国内销售约38万吨，出口约2万吨。2、中药农药残留及各种农药残留统称农药使用后残留在生物体、农副产品及环境中的微量农药原体、有毒代谢物、降解物及杂质。有机磷农药、有机氯农药、氨基甲酸酯、杀虫脒、溴氰菊酯、百草枯、百草枯等。3、中药农药残留的危险(1)、健康影响、生命危险(2)、中药材质量影响(3)、进出口贸易影响、4、我国中药材农药污染影响因素(1)、中药材生产质量规范的制定，晚(2)，种植者不重视农药残留问题。(3)，杀虫剂引起环境污染。(4)，加工、保管、运输过程中发生的农药污染。第三，中药材重金属盐污染引起的毒性1，中药材中常见的重金属盐种类：铅(Pb)汞(Hg)镉(Cd)砷(As)，2，这种重金属盐的有害性铅(Pb):鸡铅在人体内积累到120mg/dl以上，就会出现中毒症状。症状：抑制heme synthase，损伤红细胞膜，导致贫血。中枢神经系统损伤；铅还会因细胞线粒体基质损伤、氧化磷酸化作用减少、膜通透性增加而影响细胞的呼吸功能和能量代谢。汞(Hg):是含甲基汞7.8mg/kg的饲料，喂鸡后21天内全部发生中毒现象。水银的目标器官是神经组织，可能对其他组织造成损伤。人的血液中的水银达200g/L，就会出现肾脏障碍、中枢神经系统障碍、颤抖，甚至瘫痪。水银进入身体后氧化成汞离子，与血浆蛋白，尤其是熟化化合物结合。胃肠炎，容易引起神经症状。，砷(As):As2O3鸡平均死亡率为0.05 0.3g；非酸钠为0.01 0.1g是。砷酸为0.260.36g。砷有助于身体的造血功能和细胞生长，体内砷过量抑制了很多酶活性，妨碍了氧化磷酸化，妨碍了细胞呼吸作用，在体内积累了丙酮酸，美托康酸受损，影响了氧气运输，导致全身缺氧。镉(Cd):最毒的积累物。镉会影响钙/磷代谢，导致骨骼脱钙。影响蛋白质代谢，诱发代谢酶活性异常。急性中毒后有呕吐、腹泻和其他胃肠炎症状。慢性中毒是贫血、黄疸、门牙失去正常光泽而枯萎的白色。引起睾丸萎缩，母亲不孕，堕胎，死产等生殖功能异常。4，中药不适当使用1，用药过量2，用药过量3，品名混合4，药物质量5，个体差异6，配伍禁忌7，不适当煮8，不适当加工和中药中毒临床评价，1，肝毒性1，中药中毒引起肝损害的两种可能性：药物本身肝毒性作用加工等加工有误，给药途径、剂型、剂量不足，引起药性肝病。阿扎甸、黄药、蓖麻油、苍耳子、苍耳子等病变：可在肝细胞中出现多种坏死症状。中药五色梅含有lantana，服用不当会破坏肝代谢，引起肝内胆汁淤积，引起中毒性黄疸。药物砷制剂、喹啉生物碱、菊粉等会导致肝小静脉狭窄，甚至闭塞等血管损伤性肝病。一些中药和提取成分使用不当会导致肿瘤。2，引起肝中毒的中药毒性成分生物碱：吡咯烷二烯生物碱、花蕾、野生百合、菊花和三七、枫树、北豆根等生物碱。武断脑白质：可能会发生如耳塞、蓖麻油、克罗顿、相思等肝细胞水肿、坏死等疾病。鞣质：鼻子、酸橙、茶叶中的鞣质可以诱导动物肿瘤，而gallnut、石榴皮、四季青、艾叶等中的鞣质可以直接损伤肝脏。其他：黄酮、挥发油的一些中药会引起肝损伤。二、肾毒性1、中药中毒引起的肾脏损伤急性肾功能衰竭、肾病综合征、肾小管综合征、慢性间质性肾炎等。马兜铃属的主要成分，如马兜铃酸引起的肾脏损伤，存在于汉方、灌木林、光疗等。雷公藤中毒后，在肾小管间质中可见明显炎症细胞浸润，严重情况下肾小管变性坏死。2，慎重诱导的中药毒性成分马兜铃酸：马兜铃酸，马兜铃酸主要是马兜铃酸I，马兜铃酸id秋水仙碱：光子球的秋水仙碱和秋水仙碱引起急性肾小球肾炎。黄嘌呤、醇、酯、毒蛋白在肾脏等器官的细胞中引起水肿、坏死。对其他器官的毒性1，神经毒性神经毒性中药：麻黄、利乐、龙胆、鱼星草、事业、白色附子、樟脑、苦参、曼陀罗、水杉毒性症状：中药引起的神经损伤后，病动物通常会出现异常兴奋或抑制、意识、烦乱、眩晕、痉挛、中枢麻痹、心律失常、血压下降等症状。有毒成分：乌头碱、西宁、秋水仙碱、东莨菪碱、长春瑞汀。2，免疫毒性免疫毒性中药：雷公藤、大黄、牡丹皮、青蒿、茯苓、红花、青藤碱、昆明海棠、蝉脱壳和蝉何首乌、蜈蚣粉、金不变。毒性症状：抑制免疫功能或缺乏免疫，改变身体的防御功能，过敏反应等。有毒成分：小檗碱、绿原酸、茶碱、单宁、青藤碱、组胺类物质。3，生殖毒性生殖毒性中药：雷公藤、汤森丹、千药粉、乌梅、蛇床子、冬虫夏草、苦参、大蒜、蚯蚓、南毒性症状：性器官损伤、生殖内分泌损伤、妊娠结果(致畸、死胎、流产等)。毒性成分：雷公藤多苷、雷公藤生物碱、三萜、挥发油、毒性蛋白质。4，造血系统毒性：粒细胞减少症、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、纯红细胞再生障碍性贫血、缺铁性贫血、溶血性贫血、血小板减少、血小板减少紫癜、过敏性紫癜、弥漫性血管内凝血等。根据药物目标，(1)颗粒细胞的毒性：三唑酮、雷公藤多苷、青藤碱、八角莲的鬼臼毒素、光慈姑的秋水仙碱。(2)红系细胞毒性：雄黄中