胰岛素治疗的回顾与现状

胰岛素治疗的回顾与现状,山东中医药大学二附院徐灿坤,胰岛素的发现,1921年夏天，多伦多大学FrederickGrantBanting外科医生CharlesH.Best医学院学生J.J.RMacleod生理学教授JamesB.Collip生物化学家,1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者,上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935),历史上第一位接受胰岛素注射的患者,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射,注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射,血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到35岁,LeonardThompson,TedRyder(1917-1993)首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁,胰岛素治疗前,胰岛素治疗后,胰岛素制剂的发展史,1923年第一代胰岛素（RI）:纯度最低，易于过敏30年代第二代胰岛素（结晶胰岛素）、PZI：结晶法40年代NPH50年代慢胰岛素系列（lenteinsulin）：锌，难溶性结晶70年代第三代胰岛素（单峰胰岛素）：层析法1980年第四代胰岛素（单组分胰岛素）：树脂交换70年代末半合成人胰岛素、生物合成人胰岛素90年代超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物,不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别,动物胰岛素的副作用,免疫反应胰岛素抵抗高血糖、低血糖反复发生,人胰岛素生产的历史,人胰岛素的生产过程,质量控制和包装,胰岛素的纯度,结晶胰岛素结晶提纯，纯度70-90%，含蛋白水解酶、胰岛素原等杂质单峰纯胰岛素凝胶过滤提纯，纯度98%单组分胰岛素离子交换提纯，纯度99.9%,胰岛素种类（作用时间）,速效类：胰岛素类似物（诺和锐，诺和锐30，优泌乐）短效类：普通胰岛素，中性胰岛素，单组分人胰岛素诺和灵R，优泌林R，甘舒霖R（国产）中效类：诺和灵N，优泌林N，预混胰岛素诺和灵30R，优泌林70/30甘舒霖30/70（国产）长效类：PZI；来得时（甘精胰岛素）、诺和平,胰岛素使用适应证,1型糖尿病2型糖尿病口服药失效(除外不配合,自我关怀差或仅有失效历史)急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病(如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增多症,慢性钙化性胰腺炎等等),胰岛素分泌与血糖的关系,200,100,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,75,50,25,0,Basalinsulin,Basalglucose,Insulin(U/mL),Glucose(mg/dL),TimeofDay,胰岛素生理模型40单位/日：基础餐前大剂量基础：1u/h,约24u/day(无IR状态)餐前大剂量：68u/餐前(进餐合理及INS敏感性好）,80年代初胰岛素的应用,根据尿糖注射胰岛素动物普通胰岛素应用为主无血糖监测概念,90年代初胰岛素应用,血糖仪开始应用，试纸供应困难动物胰岛素3次注射，睡前服赛更啶空腹血糖难控制,目前胰岛素的应用如何？,胰岛素在1型糖尿病中的应用,多次多成分胰岛素注射受益于DCCT,DIABETESCONTROLANDCOMPLICATIONSTRILDCCT,NATIONALINSTITUTEOFDIABETESANDDIGESTIVEANDKIDNEYDISEASES,INTENSIVETHERAPYMETHODS,3ORMOREDAILYINJECTIONSORINSULINPUMP4ORMOREBLOODGLUCOSETESTDAILYFREQENTDIETARYINSTRUCTIONTOHELPACHIEVEGOALSMONTHLYCLINICVISITSINTEGRATEDTEAMCARE,INTENSIVETHERAPYGOALS,SAMECLINICGOALSASCONVENTIONALTREATMENT-PLUSMAINTAINBLOODGLUCOSEASCLOSETONORMALRANGEASPOSSIBLEPRE-MEALPOST-MEAL3AM70-120mg/dl65（3.8-6.7mmol/L）（10mmol/L）（3.6mmol/L）,SUMMARYINTENSIVETHERAPYREDUCEDCLINICALLYMEANINGFUL,RETINOPATHY2776%（视网膜病变）NEPHROPATHY3457%（肾病）NEUROPATHY60%（神经病变）,SEVEREHYPOGLYCEMIACOMBINEDCOHORT,EPISODES/100PATONTYEARSRISKINTENSIVECONVENTIONALRATIOSEVERE62193.3COMA/SEIZURE1653.0ER/HOSPITAL942.3DEATH00P8.3mmol/L，每增加2.8mmol/L相应增加12u，13.8mmol/L胰岛功能衰竭新诊断的2型糖尿病胰岛细胞休息疗法,UKPDS研究中细胞功能的渐进恶化,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年限,-细胞的功能(%),AdaptedfromUKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.,2型糖尿病中进行胰岛素治疗的新概念,通过降低高糖毒性提高胰岛素的敏感性针对胰岛细胞功能逐年减低降低一切与糖尿病相关的死亡风险ADA建议：无论是1型还是2型糖尿病均需严格控制血糖，包括使用胰岛素,2型糖尿病进行胰岛素治疗的利与弊,利：降低空腹及餐后高血糖减少肝糖输出（抑制糖异生，减少肝糖原分解）改善外周组织的胰岛素敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂质代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖基化,弊：体重增加低血糖,2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA睡前胰岛素）针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者,维持原OHA治疗方案睡前(22:00),NPH(H),0.1u0.2u/kg（或晚餐时应用70/30预混胰岛素）,0600,1200,1800,2400,0600,睡前NPH+OHA方案,Holman,etal.DiabetMed.1987;4:457-462.,磺脲类降糖药,正常对照,磺脲类降糖药睡前胰岛素,B,L,S,Yki-Jrvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.,各种OHA睡前NPH方案(FINFATStudy),0,2,1,1.9,3.9,0.9,3.6,4.6,24,20,36,53,2.5,2.1,2.0,(2/24),8,(5/24),21,(1/24),4,(0/24),0,4,3,5,3,2,1,0,0,20,40,60,0,5,15,10,25,20,睡前NPH+:,优降糖,二甲双胍,优降糖+二甲双胍,早晨NPH,HbA1c(%),体重(kg),退出率(%),胰岛素剂量(U),2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段（每天二次胰岛素）针对应用白天OHA睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者,停用先前OHA每天二次胰岛素治疗方案（70/30预混胰岛素）,每天二次胰岛素方案,Regular,NPH,B,S,L,HS,胰岛素的作用,B,每天注射2次胰岛素,依从性好空腹血糖控制不良必要时可睡前增加1次强调睡前加餐：咸饼干35块+牛奶1袋有争论,预混胰岛素30R三次注射的有效性及安全性,2型糖尿病人56例，已接受诺和灵30R两次注射，FBG10mmol/L睡前加一次诺和灵30R0.150.03U/Kg，同时加餐30例每日四次注射的2型糖尿病人作对照观察FBG、PBG、体重、低血糖事件及依从性,30R不同注射次数时血糖控制比较,停用睡前诺和灵30R后血糖变化,不同胰岛素注射前后体重变化比较,不同胰岛素注射低血糖发生率比较,不同胰岛素注射胰岛素用量和脱落率比较,预混胰岛素30R三次注射的结论,加用睡前30R注射后，FBG、PBG均显著下降与每日四次注射（诺和灵R三餐前+诺和灵N睡餐前）比较，FBG相同情况下，日胰岛素总量及体重无差异低血糖事件及依从性好于后者，但无统计学意义,每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）,Lindstrm,etal.DiabetesCare.1992;15:27-34.,0,300,250,200,150,100,50,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,血浆葡萄糖,血胰岛素水平,R,N,R,R,0,300,200,100,正常对照,OHA治疗,三短一中胰岛素治疗8周,mg/dL,pmol/L,B,L,S,B,L,S,R,N,R,R,HS,HS,胰岛素治疗的并发症,低血糖反应皮下脂肪萎缩胰岛素过敏胰岛素抵抗,胰岛素性水肿（46周）眼屈光不正高血压？,UKPDS研究中体重的增加,UKPDS研究中体重的增加,胰岛素与二甲双胍联合应用,InsIns+MetInsIns+MetInsIns+Met研究对象例数241922212220研究时间(月)12126644最终胰岛素剂量(U/d)53361209213699最终HbA1c(%)7.97.27.66.57.07.1体重增加(kg)4.60.93.20.50.51.4平均体重增加(kg)单独应用胰岛素2.8胰岛素联合二甲双胍0,Yki-JrvinenAvils-SantaBergenstal,Avils-Santa,etal.AnnInternMed.1999;131:182-188;Bergenstal,etal.Diabetes.1998;47(suppl1):A89.Abstract347;Yki-Jrvinen,etal.AnnInternMed.1999;130:389-396.,低血糖,高龄/丧失自理能力未按时就餐,药物和运动过量酗酒(抑制拮抗激素反应)肝肾功能异常,药物作用(B受体阻滞剂,ACEI)改换注射部位,UKPDS研究中的低血糖发生,任何事件主要事件主要研究饮食控制1.21Glyburide（优降糖）181Insulin362.3二甲双胍研究(肥胖患者)饮食控制11Metformin（二甲双胍）427.8，19.4，13.1mmol/L诺