药物合成反应-酰化反应幻灯片PPT课件

.,1,醇的O-酰化反应,1、羧酸为酰化剂2、羧酸酯为酰化剂3、酸酐为酰化剂4、酰氯为酰化剂,.,2,一、羧酸为酰化剂,1、反应通式酰化剂：脂肪族和芳香族的羧酸被酰化剂：伯、仲、叔醇催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱溶剂：醇类、醚类、卤代烃类,.,3,2、机理：亲电酰化，单分子或双分子历程以羧酸为酰化剂的反应是可逆平衡反应,.,4,如何提高收率：,(1)增加反应物浓度(2)不断蒸出反应产物之一(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水CuSO4，无水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）加快反应速率:(1)提高温度(2)催化剂(降低活化能),.,5,3、影响因素,（1）羧酸结构：a.诱导效应羰基位有吸电子基，增强酸性和酰化活性。卤素，硝基，氰基，羰基，醛酮等b.共轭效应位有不饱和烃和芳烃，共轭作用使得酸性增强，酰化活性提高。c.立体效应R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位阻，不利于反应进行,.,6,（2）醇结构的影响a.立体效应甲醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇、苄醇b.诱导效应OH的位有吸电子基降低O上电子云密度，降低其对羰基C的亲核进攻活性；同样，烯丙基和苄基可以与O原子的电子共轭而降低电子云密度，降低O亲核活性。,.,7,（3）催化剂的影响a.提高酸活性的催化剂：1)质子酸浓硫酸、磷酸、无水氯化氢、四氟硼酸等无机酸对甲苯磺酸、萘磺酸等有机酸2)Lewis酸:(BF3,AlCl3,TiCl4,FeCl3等)3)Vesley法:条件温和、收率高采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,.,8,4)DCC（二环己基碳二亚胺）脱水法,.,9,b.用来提高醇的反应活性偶氮二羧酸酯法（活化醇制备羧酸酯）-EDAD,.,10,4、应用特点,（1）伯醇酯的制备伯醇羟基活性最大，在伯、仲、叔醇羟基同时存在时，可以利用其差别，进行选择性的酰化或对其进行保护。,.,11,（2）仲醇酯的制备反应一般需加质子酸、DCC、DEAD等作催化剂,薄荷醇,.,12,（3）叔醇酯的制备需加DDC作催化剂（4）内酯的制备,.,13,二、羧酸酯为酰化剂,1、反应通式酰化剂：各种脂肪族和芳香族的羧酸酯被酰化物：伯、仲、叔醇催化剂：质子酸、醇钠溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等,.,14,2、反应机理(1)酸催化机理：增强羧酸酯的活性(2)碱催化机理:增强醇的活性,.,15,3、影响因素(1)羧酸酯结构的影响a.R基团的影响如a位有吸电子基团，将增强其活性b.R1基团的影响RCOOArRCOOCH3RCOOC2H5在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强(2)醇结构的影响同前面“羧酸为酰化剂”中的内容(3)催化剂的影响,.,16,4、应用特点(1)羧酸甲酯或乙酯的应用反应中生成沸点较低的甲醇或乙醇，容易将其从反应体系里除去，使平衡向产物方向移动。(2)活性酯的应用如果增加酯的反应活性，则可增加R1O-的离去能力，即增加R1OH的酸性，一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯活性较强，可用于活性差的醇和结构复杂的化合物的酯化反应。,.,17,a.羧酸硫醇酯,.,18,b.羧酸硫醇酯,.,19,c.羧酸三硝基苯酯Cl-TNB,.,20,d.其他活性酯羧酸异丙烯酯、羧酸二甲硫基烯醇酯、羧酸-1-苯并三唑酯,.,21,三、酸酐为酰化剂1、反应通式酰化剂：脂肪族和芳香族的酸酐被酰化剂：伯、仲、叔醇催化剂：质子酸、Lewis酸和有机碱溶剂：醇类、醚类、卤代烃类,.,22,2、反应机理(1)H+催化(2)Lewis酸催化,.,23,(3)吡啶碱催化,.,24,3、影响因素(1)酸酐结构的影响羰基位有吸电子基，亲电性增强(2)催化剂的影响酸催化碱催化三氟甲磺酸盐催化比吡啶类更有效(3)反应溶剂的影响(4)反应温度的影响,.,25,4、应用特点(1)单一酸酐位酰化剂的酰化反应（使用较少）(2)混合酸酐的应用a.羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的羧酸的酯化）,.,26,b.羧酸-磺酸混合酸酐c.羧酸-磷酸混合酸酐,.,27,d.羧酸-取代苯甲酸混合酸酐e.其他混合酸酐,.,28,四、酰氯为酰化剂1、反应通式酰化剂：脂肪族和芳香族的酰氯被酰化剂：伯、仲、叔醇催化剂：Lewis酸和有机碱溶剂：醇类、醚类、卤代烃类等,.,29,2、反应机理（1）吡啶类碱催化（2）Lewis酸催化,.,30,3、影响因素（1）酰氯结构的影响脂肪酰氯芳酰氯羰基位吸电子有利于增强（2）催化剂的影响作催化剂的碱：吡啶、三乙胺、N,N-二甲基吡啶等有机碱氢氧化钠、碳酸钠等无机碱（3）溶剂与温度的影响一般可选氯仿等卤代烃、乙醚、四氢呋喃、DMF为溶剂，也可以不加溶剂而直接采取过量的酰氯或醇一