药物化学课件 第四章 非甾体抗炎药.ppt

第四章非甾体抗炎药,概述,本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用。解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。抗炎作用：无菌性炎症。,炎症的起因,细胞膜磷脂,花生四烯酸,环氧合酶,环内过氧化物,前列腺素PGE2PG,血栓素,脂氧酶,解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎,白三烯,第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics,用于降温人体的适宜体温约37C;前列腺素(PG)合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；,解热镇痛药的作用部位,作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常。对正常的体温无影响。,解热镇痛药的作用部位,作用于外周抑制环氧合酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。,解热镇痛药与镇痛药的比较,解热镇痛药的分类,按结构分为三大类水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）,一.水杨酸类SalicylicAcid,公元前15世纪：咀嚼柳树皮1860：法国人Kolbe合成水杨酸1875：水杨酸钠用于临床有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病,阿司匹林的发现,1899，Bayer,Hoffmann，Aspirin较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体温中枢恢复调节体温的正常反应。,阿司匹林结构与理化性质,乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液,阿司匹林不稳定性,1）易于水解,Aspirin鉴别反应,2）现象鉴别：Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液-稀硫酸-白色沉淀和酸气,Aspirin鉴别反应,1）颜色鉴别：H2O/加热+FeCI3,紫堇色,Aspirin不稳定性,2）容易氧化:醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑,Aspirin原料药的储存,密闭、避光、干燥和阴凉处,Aspirin合成,1）合成盐酸，醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐,Aspirin合成与杂质的检验,2）检验：水杨酸的检验:FeCI3乙酰水杨酸酐（甲芬酸氟芬酸氯芬酸,甲芬那酸Mefenamicacid,2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸,与水杨酸类药物相比无明显优势，且副作用较多，如胃肠道刺激、粒细胞缺乏、血小板减少性紫斑以及神经症状等，在临床上应用已大大减少。,甲芬那酸的理化性质,白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231C,甲芬那酸的代谢,葡醛酸酯,-OH,_COOH,甲芬那酸的药理及药效,风湿和类风湿性关节炎副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡,芬那酸类药物的构效关系-SAR,三、芳基烷酸类：,芳基乙酸类芳基丙酸类,1、芳基乙酸类,吲哚美辛的发现,有些关节炎病人色氨酸代谢不正常,经三年，2000个化合物，350个吲哚类经临床计2300例的评价，66.5%有良好的疗效,吲哚美辛Indometacin,消炎痛,Indometacin理化性质,类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162C,Indometacin的代谢,10%,-OGlu,50%,-OH,酰胺水解,口服吸收迅速，2-3小时达峰值,Indometacin的药效,消炎镇痛-为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；,吲哚美辛：,作用机制：不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的合成对中枢神经系统影响大：精神抑郁，幻觉，精神错乱等。,吲哚美辛类的构效关系-SAR,舒林酸,抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果强于吲哚美辛,Prodrug,起效慢、作用时间长。副作用小，耐受性好。,双氯芬酸钠DiclofenacSodium,2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠,双氯芬酸钠的理化性质,淡黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇；,双氯芬酸钠的药效,1974于日本上市,120个国家先后使用抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓副作用小,DiclofenacSodium的药理,细胞膜磷脂,花生四烯酸,环氧合酶,环内过氧化物,前列腺素PGE2PG,血栓素,脂氧酶,1,2,3,抑制AA的释放和再吸收抑制环氧酶系统3抑制脂氧酶系统,白三烯,双氯芬酸钠的代谢,COX类型与作用,COX-1存在于血管、胃、肾等组织中,参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节;COX-2需经诱导各种损伤因子细胞因子生成蛋白酶，PG,致炎介质,炎症,COX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX1组成性酶。COX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎的病人的滑液中可测到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。COX2为诱导性酶。,非甾体抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用，而且这种副作用与抗炎作用是平行的。原认为与酸性的药物对胃部的刺激有关，但作成非酸性前药或用制剂的方法改变吸收部位，都只能部分地减少这些副作用。,现代的研究认为药物被吸收后全身分布，在抑制炎症部位的前列腺素的合成的同时，也抑制了胃粘膜中前列腺素的合成。前列腺素对动物和人体的胃酸分泌有很强的抑制作用，可保护胃粘膜。故长期大剂量使用非甾体抗炎药，会使胃酸分泌过多，导致溃疡甚至出血。,2、芳基丙酸类：布洛芬的开发,4-异丁基苯乙酸,布洛芬的开发,-甲基，消炎作用增强，毒性减小,布洛芬Ibuprofen,2-（4-异丁基苯基）丙酸,Ibuprofen性质,白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构:S(+)R(-),Ibuprofen代谢,代谢：异丁基氧化1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24hS(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市,-OH-COOH,布洛芬的代谢,Ibuprofen药效,治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；-为阿斯匹林的16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；,布洛芬的衍生物,布洛芬的衍生物,芳基丙酸类的构效关系-SAR,萘普生Naproxen,萘普生Naproxen性质,溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+),胃肠道刺激性：,较强：阿司匹林、吲哚美辛等中等：萘普生等较小：舒林酸等,萘普酮Nambumetone,非酸性的NSAIDs代谢为乙酸类化合物选择性好,萘丁美酮是非酸性的前体药物。经小肠吸收，在肝脏首过代谢为类似萘普生的活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸，故将其列为芳基乙酸类药物。该代谢物对环氧合酶-2（COX-2）有选择性抑制作用。,构效关系,1、羧基是抗炎的活性基团；2、有一个平面的芳香环或芳杂环；3、芳环上可以引入另一个疏水性基团。,四.苯并噻嗪类,1,2-苯并噻嗪类昔康类oxicam:长效消炎镇痛药,已上市的1,2-苯并噻嗪类药物,吡罗昔康Piroxicam,炎痛昔康,Piroxicam理化性质,类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中略溶；,Piroxicam药效,口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等不良反应小，患者耐受性良好用药剂量小，作用时间长；20mg,1qd,美洛昔康,美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。,1,2-苯并噻嗪类药物的结构特征,统计每年需开关于非甾体抗炎药物的处方约：7亿30%40%会产生胃肠道副作用10%的患者需停药20000人死亡100000人需住院治疗,近年来发现，环氧合酶COX有两种形式（同功酶）存在，即COX-1和COX-2，它们的作用不一样。COX-2是一个诱导酶，在炎症部位被诱导使活性增高，从而使炎症组织的前列腺素含量增加，产生炎症。,研究选择性的抑制COX-2的非甾体抗炎药则能避免药物对胃肠道的副作用，现已有选择性的抑制COX-2的药物上市，如赛利昔布（Celecoxib）和罗非昔布（Rofecoxib）。赛利昔布对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。据报导其胃肠道的副作用与安慰剂相当。,赛利昔布,罗非昔布,塞利昔布(Celecoxib),治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。,罗非昔布(Rofecoxib),用于骨关节炎的治疗。未见胃肠道副作用的报道。,思考题,试写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、比洛昔康的结构、化学名及临床用途。阿司匹林的临床用途及副作用有哪些？如何对其进行结构改造？,思考题,简述非甾体抗炎药的作用机制叙述芳基丙酸类抗炎药的构效关系阿司匹林的合成,一、单项选题：,1下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小a.布洛芬b.双氯酚酸c.塞利西布d.萘普生e.酮洛芬2下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物具有抗炎活性a.布洛芬b.双氯酚酸c.塞利西布d.萘普生e.保泰松,一、单项选题：,3下